Descubren que la historia de la genética de un linfoma predice su evolución

Investigadores del Hospital Clínic-IDIBAPS han descifrado por primera vez el epigenoma del linfoma de las células del manto -un cáncer agresivo derivado de los linfocitos B, que son las células del sistema inmune que producen los anticuerpos-, y han comprobado que predice su evolución clínica.

La investigación, que publica hoy la revista “Cancer Cell”, revela en detalle la historia epigenética -estudio de factores genéticos- del linfoma, es decir, identifica su célula de origen y revela que cuanto más evoluciona el epigenoma de las células tumorales, más agresivo es el curso clínico del paciente.

Los investigadores, coordinados por el investigador de la Universidad de Barcelona y del equipo Mecanismos Moleculares de la Neoplasias Linfoides del IDIBAPS, Iñaki Martín-Subero, han descubierto que la conformación tridimensional del ADN cambia en los linfomas y da lugar a la activación de genes de cáncer.

Aunque el linfoma de células del manto se considera un tipo de linfoma clínicamente agresivo, hay algunos pacientes en los que la enfermedad se manifiesta de forma leve, mientras que en otros tiene un desenlace fatal.

Las causas de esta complejidad clínica son poco conocidas, por lo que los investigadores han diseccionado cuál es el papel de la epigenética en este tipo de linfoma y no sólo han descrito con precisión la historia evolutiva de cada paciente sino que también proponen una nueva estrategia para predecir la agresividad de la enfermedad en base a su grado de evolución epigenética.

Según ha explicado Martín-Subero, entre los diferentes mecanismos epigenéticos, la metilación o modificación del ADN define la identidad celular e imprime en el ADN la historia evolutiva de las células.

A través del estudio de dicha metilación del ADN, los investigadores han analizado en profundidad los mecanismos que influyen en la agresividad del linfoma y han descubierto dos factores clave: su origen y grado de evolución.

Los linfomas que se derivan de linfocitos B inmaduros son más agresivos que los que se originan de linfocitos B maduros.

Sin embargo, según Martín-Subero, “en nuestro estudio, el factor más importante para explicar la agresividad clínica es el grado de evolución del tumor a partir de su célula de origen. Parece que aquellos tumores que han evolucionado mucho se han hecho más fuertes y su pronóstico es francamente adverso”.

En un artículo previo del mismo grupo, publicado en la revista “Nature Genetics” el año pasado, los investigadores propusieron que tan sólo una parte de las alteraciones de la metilación en las células tumorales tienen que ver con el cáncer en sí.

En este trabajo, los investigadores han ido más allá y, mediante el estudio simultáneo de varios mecanismos epigenéticos, han sacado a relucir cuáles son las regiones alteradas que juegan un papel clave en el cáncer.

Para entender estos análisis, Martín-Subero ha puesto como ejemplo: “nos podemos imaginar el epigenoma como una orquesta que toca una melodía. La melodía es el resultado final, la expresión de los genes, y los diferentes músicos de la orquesta son los diferentes mecanismos epigenéticos”.

“No se puede entender la melodía sin saber lo que hace cada músico. En este estudio hemos analizado a cada uno de los músicos de la orquesta epigenética para comprender cómo cambia la melodía en el linfoma”, ha metaforizado el investigador.

El patólogo del Hospital Clínic-IDIBAPS Elías Campo, experto internacional en linfomas, ha augurado que “la identificación de las regiones que cambian su función en el linfoma permitirá pensar en el desarrollo de tratamientos más precisos, que se dirijan a aquellas alteraciones moleculares que transforman las células normales en células tumorales”.

Este estudio se enmarca en el proyecto Blueprint financiado por la UE, que forma parte del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC).

Con una inversión de 30 millones de euros, el proyecto Blueprint se encarga de generar al menos 100 epigenomas de referencia de las células sanguíneas de personas sanas y con diferentes enfermedades asociadas como leucemias, linfomas o enfermedades autoinmunes.

El IHEC ha publicado hoy de forma simultánea una colección de 41 trabajos que recogen los últimos avances en el estudio del epigenoma -24 de los cuales aparecen hoy en varias revistas del grupo Cell Press. El Programa de Biología Estructural y Biocomputación y la unidad del Instituto Nacional de Bioinformática del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) participan en varios de ellos y lideran tres de estos trabajos.