¿Conoces a alguien que haya nacido un 29 de febrero? Nuestro planeta tarda 365 días y 6 horas en completar una vuelta al Sol y es por eso por lo que, cada cuatro años, añadimos un día más a nuestro calendario. La probabilidad de que una persona nazca el 29 de febrero es de 1 entre 1461. Se podría decir que tener un amigo o un familiar al que felicitar el último día de febrero en los años bisiestos no es muy frecuente. Sin embargo, nacer este día no es tan “raro”. Hay personas que, sin nacer el último día de febrero, forman parte de un grupo más minoritario. En Europa, se considera que una enfermedad es rara o poco frecuente cuando afecta a 1 de cada 2000 personas.

Quizá hemos escuchado hablar de la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad rara que padecía Stephen Hawking; la displasia cleidocraneal, que presenta el actor Gaten Matarazzo de Stranger Things, u otras condiciones como la piel de mariposa (epidermólisis ampollosa), la enfermedad de los huesos de cristal (osteogénesis imperfecta), fibrosis quística, fenilcetonuria, síndrome de Hutchinson-Gilford, anemia de Fanconi, ataxia de Friedreich y un largo, larguísimo, etcétera. e calcula que existen nada más y nada menos que entre 5000 y 8000 enfermedades raras. ¿Son raras? Sí, porque cada una de ellas tiene una prevalencia muy baja. Pero a pesar de su baja prevalencia en España, en conjunto, suponen un total de ¡3 millones de pacientes afectados!

Desde 2008, el último día de febrero, se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras para dar a conocer una realidad que afecta a entre el 6 y el 8% de la población mundial. 

Las enfermedades raras suelen ser graves, debilitantes, crónicas y progresivas. Algunas de ellas se presentan desde la infancia, y otras se desarrollan a medida que crecemos. Muchas tienen nombres extraños, pero detrás de cada una de ellas hay pacientes y familias que luchan por tener una vida lo más funcional posible. Uno de los problemas a los que se enfrentan es que, en muchas ocasiones, el diagnóstico puede tardar en llegar 4, incluso 5 años. Un largo camino en busca de un nombre que defina su situación. Este nombre –cuando llega, porque hay enfermedades que aún no tienen ni siquiera uno- marca un antes y un después en la vida de los pacientes y sus familias, no solo porque por fin encuentran una explicación, más o menos clara, a su condición sino también porque les permite buscar apoyo en asociaciones de pacientes que comparten la misma enfermedad. Sin embargo, hay pacientes que nunca consiguen ese ansiado diagnóstico debido a que la baja prevalencia de muchas de estas condiciones hace que exista una enorme falta de información, a la diversidad de síntomas que globalmente presentan estas patologías e incluso a la variabilidad que existe dentro de una misma enfermedad. Además, que no exista un tratamiento específico para la mayor parte de este tipo de enfermedades solo añade otra capa más de dificultad. Según FEDER (Federación Española de Enfermedades Raras), solo el 20% de las enfermedades raras son investigadas. En España, el CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras) es un centro formado por diversos grupos de investigación biomédica y clínica, distribuidos por todo el territorio, que favorece la cooperación y colaboración para mejorar el conocimiento sobre estas enfermedades de baja prevalencia. 

Cuando pensamos en investigación lo primero que se nos viene a la cabeza es un laboratorio con ratones, pero ¿se puede utilizar otro modelo para estudiar una enfermedad? Pues sí. Hay grupos que usan células de pacientes, levaduras ¡y hasta gusanos!

En el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, ubicado en el campus de la Universidad Pablo de Olavide (Sevilla), utilizamos todos esos organismos modelo pero hay uno que necesita también ser reconocido en el ámbito de las enfermedades raras: el pez cebra (Danio rerio). Sí, un pez. De hecho, lo podemos encontrar en acuarios domésticos. El pez cebra adulto mide unos 4 cm y presenta unas características fantásticas para la investigación: un 70% de su genoma es similar al nuestro, una hembra puede poner cientos de huevos cada semana, la fecundación es externa y su desarrollo es transparente (lo que permite estudiar la formación de los órganos visualmente de manera no invasiva). Tiene un ciclo de vida rápido ya que desde la formación del cigoto hasta que la larva sale del huevo y nada libremente solo pasan 48 horas (por lo que es idóneo para estudiar alteraciones en el desarrollo) y, además, su mantenimiento es más fácil y económico que el de ratones (y en ciencia el tema económico es algo que se mira con lupa). En cualquier caso, igual que en el caso de los ratones, siempre se trabaja bajo el paraguas de una normativa muy estricta que regula el trabajo experimental con animales.

Nuestro grupo de investigación siempre se ha centrado en estudiar una enfermedad minoritaria denominada deficiencia primaria de Coenzima Q. Este es un compuesto con capacidad antioxidante, que os puede sonar por su uso en cremas y otros cosméticos (la famosa Q10). Pero su importancia va mucho más allá: es una molécula fundamental para que las mitocondrias de nuestro cuerpo puedan producir energía, aquella que nos permite realizar cada una de nuestras funciones vitales. Las personas afectadas por esta enfermedad tienen cambios en su ADN (donde está toda la información de un organismo) que impiden la correcta producción del Coenzima Q y, aunque esta puede tomarse como suplemento oral, no todos los pacientes responden a dicho tratamiento (en parte a su baja biodisponibilidad y a que no llega bien al sistema nervioso). Los pacientes con deficiencias primarias de Coenzima Q presentan mutaciones en alguno de los -al menos- 11 genes que hacen falta para sintetizar el Coenzima Q. Y si no tienes suficiente Coenzima Q en tus células, no serás capaz de producir la suficiente energía para realizar tus funciones vitales. En nuestro laboratorio, utilizamos el pez cebra como modelo para comprender esta enfermedad poco frecuente valiéndonos de diferentes técnicas avanzadas que nos permiten obtener peces mutantes que simulan esta condición en humanos. Algo así como avatares. 

¿Por qué es importante generar estos modelos? Dada su poca prevalencia (solo se han descrito unos 600 pacientes en todo el mundo) y el escaso conocimiento de la enfermedad, es muy difícil hacer estudios epidemiológicos en pacientes de deficiencia primaria de Coenzima Q. Cualquier conclusión que quisiéramos sacar de observaciones clínicas de pacientes sería poco robusta por el bajo número de individuos con la misma afección (¡y no digamos con la misma mutación!). Como sabemos, la interacción de nuestra genética con el ambiente influencia nuestra salud, por lo que es muy difícil distinguir en un paciente qué síntomas se deben exclusivamente a la mutación que tiene en sus células que hace que fabrique menos Coenzima Q y qué síntomas se deben a la influencia de su propia genética y el ambiente. Podría decirse que es como si cuando trabajamos con pocos pacientes, hubiera mucho ruido de fondo que confundiera. Todo esto hace que sea muy difícil sacar conclusiones.

Pero no somos los únicos fans del pez cebra. Hay otros grupos de investigación que también utilizan este pez como animal modelo para confirmar si una mutación está relacionada con una enfermedad rara determinada y para buscar posibles tratamientos para estas enfermedades. 

Así que, este 29 de febrero, tengamos o no que felicitar a alguien, recordemos que se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras. Porque como el título de aquel documental decía: Son RARAS, PERO NO INVISIBLES.