¿Cuántas veces hemos escuchado “esto en un futuro lo curarán las células madre”, o “la única esperanza para curar esta enfermedad es la generación de un medicamento innovador”? Muchas veces, ¿verdad? Afortunadamente los últimos avances científicos y médicos han hecho que esto sea una realidad en este momento.

En marzo de 2018, la agencia europea del medicamento (EMA) autorizó por primera vez la comercialización centralizada de un medicamento basado en células madre de donante, en este caso para el tratamiento de una complicación severa asociada a una enfermedad autoinmune como son las fístulas anales en enfermos de Crohn. El medicamento lo comercializa la farmacéutica japonesa Takeda bajo el nombre de Alofisel y ha supuesto un hito a nivel nacional por tratarse de un ejemplo de éxito del sistema de ciencia e innovación y de cooperación publico-privada, y un hito a nivel europeo en el campo de la terapia celular.

Nuestro grupo en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra de Granada ha tenido una participación clave en la generación y desarrollo de este medicamento tras descubrir hace más de una década que las células madre, además de tener la consabida capacidad regenerativa, tenían una potente actividad inmunomoduladora y anti-inflamatoria, y por tanto un nuevo potencial terapéutico. Demostramos que células madre aisladas de tejido adiposo podrían ser utilizadas en el diseño de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y quizás lo más atractivo para la industria farmacéutica, que podían provenir de donantes no relacionados con el paciente a tratar.

Esto cambiaba el escenario de actuación. Hasta ese momento la terapia celular se planteaba básicamente en un escenario autólogo, en el que las células eran aisladas del propio paciente, manipuladas o expandidas y reinfundidas de nuevo en el paciente, lo que lo hacía en ocasiones poco accesible o trasladable a la práctica clínica, por la necesidad de una infraestructura y personal especializado que pocos hospitales poseían.

La posibilidad de un cambio a un escenario alogénico que ofrece esta nueva estrategia terapéutica hace que una farmacéutica u hospital con capacidad para aislar y expandir células madre provenientes de donantes, pueden almacenarlas y enviarlas a demanda a cualquier lugar del mundo para su inyección en el paciente a tratar. Alofisel aúna la idea de un equipo médico de tratar de aprovechar la capacidad regenerativa de las células madre adultas para acelerar la cicatrización de heridas (en concreto de fístulas complejas en pacientes con enfermedad de Crohn) y nuestra idea de que el control por parte de estas células de la inflamación y respuesta inmunológica que subyace en esta enfermedad, permite actuar a los mecanismos de reparación del organismo.

Y antes de continuar, me gustaría abrir un paréntesis para abordar la discusión que existe en ocasiones sobre la traducción de “célula madre” que usamos de forma extendida para definir el término en inglés “stem cell”, que se acuñó en su momento para definir estas células capaces de autoperpetuarse y diferenciarse a cualquier tipo celular. Muchos expertos del campo argumentan que la traducción correcta es “célula troncal”, obedeciendo a la capacidad pluripotente de las mismas, como lo hacen el resto de idiomas, con la excepción del español.

Por alguna maravillosa razón que aún no está clara, probablemente marcados por nuestro romanticismo y nuestra singularidad, los españoles decidimos ponerle el nombre de “madre” a estas células, una palabra con un significado extraordinario. Las nuevas funciones que se le han atribuido a estas células mas allá de las de ser origen del resto de células del organismo, como son las de poder educar a las células de nuestro sistema de defensa a ser tolerante, confieren cada vez más fuerza al término “célula madre”, porque ¿quien educa mejor que una madre? Nuestra originalidad con el uso de las palabras, es probable que cause en un futuro la envidia de los hablantes de otros idiomas, a la hora de haber acuñado un término con tanta fuerza.

Una vez cerrado este paréntesis, está claro que la concepción de Alofisel convierte a la terapia celular en un medicamento innovador de fácil aplicación. Los medicamentos innovadores se definen como aquellos que vienen a solucionar o mejorar problemas clínicos no resueltos hasta el momento a través de nuevas estrategias terapéuticas distintas a las llevadas a cabo de forma tradicional con los medicamentos disponibles hasta la fecha. Se le ha demandado durante décadas a los grupos de investigación y a la industria farmacéutica la necesidad de generar estos nuevos medicamentos innovadores.

Probablemente seamos testigos en este momento de la mayor explosión de medicamentos de este tipo de la historia. En este sentido, los datos dicen que la esperanza de vida en los países industrializados aumentó dos años en la década que va desde 2000 a 2009, lo mismo que en las dos décadas anteriores juntas (es decir, en los cuatro minutos que has tardado en leer este artículo, tu esperanza de vida ha aumentado un minuto, no está mal).

Pues bien, hay un estudio muy respetado llevado a cabo por Frank R. Lichtenberg que defiende que el 75% de este aumento en la esperanza de vida se debe a la aparición de los medicamentos innovadores, especialmente los relacionados con cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Ahora bien, la investigación en nuevas estrategias terapéuticas y su desarrollo hasta la generación de un medicamento innovador necesita una inversión de dinero realmente alta, y esto hace que el medicamento una vez en el mercado pueda resultar caro, especialmente si se tiene que afrontar a nivel individual.

Y entonces surgen las preguntas. ¿Puede un sistema nacional de salud permitirse la financiación de medicamentos innovadores sin afectar la cobertura de otros medicamentos convencionales? ¿Puede un sistema nacional de salud dejar morir a un paciente con cáncer si existe una alternativa terapéutica, como es el caso de los CAR-T? ¿Puede un sistema nacional de salud dejar que un joven de 25 años esté condenado a sufrir incontinencia y a llevar un estoma permanente saliendo de su abdomen el resto de su vida si podemos evitarlo tratándolo con células madre? ¿Los medicamentos innovadores son un gasto o una inversión a largo plazo para un sistema nacional de salud? Los indicadores señalan lo segundo. Además de cambiar significativamente su calidad de vida, recuperar a un enfermo de Crohn con fístulas complejas es recuperar a un trabajador, y es reducir los costes sanitarios subsiguientes a sucesivas intervenciones quirúrgicas.

La solución pasa probablemente por buscar fórmulas alternativas de financiación distintas a las adoptadas hasta ahora, y que tanto el sistema de salud como la empresa farmacéutica realicen un esfuerzo para no perder de foco lo esencial, que el paciente es lo que importa. En este sentido, el Ministerio de Sanidad y Takeda han llegado al acuerdo financiar Alofisel a través de la Seguridad Social bajo un régimen de riesgos compartidos: el medicamento solo se paga en su totalidad para cada uno de los pacientes si se tiene éxito terapéutico. Y este es el camino a seguir.

A lo largo de este año, el Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN) de Granada está celebrando el 75 aniversario desde su creación como uno de los centros más antiguos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

En estos tres cuartos de siglo, el IPLBN ha sufrido una enorme y constante transformación a todos los niveles, incluyendo importantes cambios de denominaciones, temáticas y ubicaciones. De todos ellos, merecería la pena destacar tres acontecimientos históricos que han marcado significativamente la identidad del IPBLN y su evolución como centro de investigación del CSIC.

Creación del Instituto Nacional de Parasitología

Uno de los momentos críticos en la historia del IPBLN sería evidentemente el de su creación por Real Decreto con fecha de 11/05/1942 como Instituto Nacional de Parasitología y su ubicación en la ciudad de Granada. En el propio preámbulo del Decreto fundacional (BOE de 24/05/1942) se dice:

“La creciente importancia que como ciencia pura y aplicada ofrecen los conocimientos parasitológicos, fuerza a todos los países a impulsar sus estudios, de los que derivan dilatadas y complejas consecuencias, que son decisivo beneficio de la salud individual y social y de la economía pública principalmente en su aspecto rural. Por el prestigio de su historia intelectual, por el carácter subtropical de su clima, por haber formado en su Universidad una meritísima escuela de trabajos parasitológicos estimados en todo el mundo, Granada es el asiento mas adecuado de un Instituto Nacional de Parasitología, que sea órgano propulsor de estas investigaciones en España”.

El Instituto, que vino a sustituir a la Sección de Helmintología y Parasitología del Instituto “José de Acosta” de Ciencias Naturales, estuvo inicialmente ubicado en la Facultad de Farmacia de Granada, y su primer director fue el Dr. Carlos Rodríguez López-Neyra. La figura del Dr. López-Neyra, como parasitólogo de gran reconocimiento mundial, probablemente fue clave para la elección de Granada como sede de este nuevo Instituto del CSIC, y en torno a sus brillantes trabajos de investigación y a los de sus discípulos en el campo de la helmintología principalmente, se vivió un floreciente inicio del mismo y una exitosa evolución. Durante este periodo, además del descubrimiento de numerosas nuevas especies de parásitos, cabe destacar que el Instituto fue sede de la Asociación de Parasitólogos Españoles y de la Revista Ibérica de Parasitología. En 1955, se jubiló el Dr. López-Neyra, y falleció poco después, sin poder ver terminado el nuevo edificio del Instituto Nacional de Parasitología, ubicado a las espaldas de la Escuela de Farmacia de Granada, y del que tomaría su nombre en 1958.

Ampliación de miras: Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra

A principios de los años 80 se produce otro acontecimiento crítico en el devenir del IPBLN. La incorporación del Dr. Manuel Carlos López López como nuevo director del Instituto supuso un cambio significativo en la investigación que se llevaría a cabo en el mismo, con una visión más amplia en sus líneas estratégicas y una nueva organización de servicios de apoyo a los investigadores del Instituto. Esto trajo consigo, no solo el cambio de nombre a IPBLN, que mantenemos en la actualidad, sino la incorporación de investigadores de nuevas disciplinas, que incluían una mayor focalización a enfermedades parasitarias tropicales causadas principalmente por tripanosomátidos, el estudio de otras enfermedades infecciosas especialmente de origen vírico, y la investigación en enfermedades de origen inmunológico. Estos cambios supusieron que el IPBLN se afianzara como centro de referencia en investigación en parasitología a nivel nacional e internacional, y la apertura de nuevas áreas de investigación que abarcaban temáticas diversas en el campo de la inmunología, biología molecular, biología celular y farmacología de enfermedades de importancia sanitaria mundial.

Nuevo edificio en el Parque Tecnológico de la Salud de Granada

Ante la necesidad de expansión, no solo de su personal, sino de sus fronteras científicas, y bajo el impulso de su única directora hasta la fecha, la Dra. Dolores González Pacanowska, en mayo de 2004, el IPBLN se trasladó a un edificio completamente nuevo en el Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud (PTS) en la ciudad de Granada. El IPBLN fue el primer centro de investigación que se ubicó en el PTS, lo que ha permitido ofrecer capacidad e infraestructura para interaccionar con la Universidad, el Hospital Universitario, otros centros públicos de investigación y entidades privadas interesadas en la investigación Biomédica y Biotecnológica. El traslado a una nueva sede, no solo mejoró las condiciones de trabajo y las instalaciones, sino que también nos ha brindado una gama nueva de posibles actividades científicas, ha facilitado la contratación y formación de nuevo personal científico así como una mayor actividad divulgativa. El nuevo edificio permitió el desarrollo del IPBLN, cuyo desafío para el futuro será el ajuste de sus actividades para lograr ser un referente en el progreso de las ciencias biomédicas. En la actualidad el IPBLN es un centro moderno que cuenta con las mejores infraestructuras, donde trabajan alrededor de 120 personas, distribuidos en 23 grupos de investigación y varios servicios de apoyo a la investigación y gestión.

Con su lema “Conocer para Curar”, los investigadores del IPBLN tienen claro que es necesario una buena investigación básica para “Conocer” las bases moleculares y celulares de procesos patológicos, sin perder de perspectiva que parte de nuestra misión es traslacional, tratando de identificar nuevos biomarcadores de diagnóstico y herramientas terapéuticas para “Curar” enfermedades de impacto sanitario mundial, como enfermedades parasitarias y víricas, desórdenes autoinmunes y neurodegenerativos y el cáncer.

El IPBLN también cumple una importante función formativa colaborando en la enseñanza de cursos de especialización, programas de Doctorado y de Máster y acogiendo numerosos estudiantes de tercer ciclo que realizan aquí su Trabajo Fin de Máster o su Tesis Doctoral. Igualmente participa en numerosas actividades de difusión de la cultura científica. Igualmente merece la pena destacar el ambiente de colaboración con más de 25 países, especialmente europeos y latinoamericanos, que se refleja en la participación de investigadores del centro en redes y proyectos internacionales. El IPBLN ofrece además una serie de servicios a la comunidad científica, entre los cuales cabe destacar los servicios de genómica, bioinformática, proteómica, microscopía y citometría, animalario o biblioteca, entre otros.

Sorteando numerosas dificultades, inconvenientes y crisis económicas, y conviviendo con diferentes regímenes políticos y gobiernos, el IPLBN ha conseguido su continuidad durante 75 años, poniendo el conocimiento al servicio de la Ciencia, al servicio de la Sociedad. Es motivo de orgullo y satisfacción el haberlo conseguido, y por eso lo celebramos como se merece a través de diversas actividades de ciencia y divulgación que pueden consultar en nuestra página www.ipb.csic.es. Y esperamos poder seguir cumpliendo nuevos retos, por al menos otros 75 años.

Fue la activista norteamericana Helen Keller quien a principios del siglo XX escribió en su libro Optimism que “el máximo resultado de la educación es la tolerancia”. Para la mayoría de nosotros resulta evidente que aplicar este concepto es imperativo para mantener nuestra actual estructura de sociedad. Aún más imperativo para mantener nuestra salud es aplicarlo desde el punto de vista de nuestro sistema inmunológico.

Millones de años de evolución nos han dotado de un sistema inmunológico que nos defiende de una plétora de agentes patógenos y sustancias extrañas. Puesto que no existe una firma molecular de lo propio, y compartimos muchas moléculas o parte de ellas con estos patógenos, deben existir mecanismos que controlen que nuestro sistema de defensa, aunque reconozca moléculas propias, no las ataque de forma indiscriminada. Estamos empezando identificar y comprender estos mecanismos, que en conjunto se conocen como “tolerancia inmunológica”. La ruptura de esta tolerancia trae como consecuencia la aparición de enfermedades autoinmunes y alergias.

Como su nombre indica, autoinmunidad significa “inmunidad contra lo propio”, y en ya los albores de la inmunología, Paul Erlich bautizó este fenómeno como “horror autoxicus”. Seguro que cada uno de vosotros podríais nombrar una enfermedad autoinmune, probablemente por propio padecimiento o cercanía: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad de Crohn,..., y así hasta casi un centenar de desórdenes, que en conjunto afectan a un 8-10% de la población, aunque como comentaremos posteriormente, este porcentaje podría aumentar significativamente.

El sistema inmunológico no está solo

Aunque el desencadenamiento de una enfermedad autoinmune es multifactorial e implica la conjunción de factores genéticos, ambientales (ej. infecciones, toxinas, tabaquismo) y endógenos (ej. respuesta a estrés, embarazo, microbiota, alimentación), está claro que el re-establecimiento de la tolerancia inmunológica es crítico para evitar la progresión de la misma. Tenemos que saber cómo educar a nuestro sistema inmunológico a ser tolerante contra lo propio, sin afectar demasiado su compromiso de defensa contra lo extraño.

El sistema inmunológico tiene mecanismos celulares y moleculares propios que regulan este proceso, y la identificación de los mismos es clave para inducir tolerancia. Sin embargo, en las dos últimas décadas ha emergido un concepto que nos ha ayudado a ampliar la búsqueda de estos mecanismos más allá del sistema inmunológico, y es que éste no actúa de forma aislada del resto de sistemas del organismo para ejercer su función. Entre ellos, el sistema más importante en la regulación de la respuesta inmunológica, es el nervioso.

Tradicionalmente considerados como dos sistemas independientes, encargados de sentir y responder a estímulos muy distintos, hoy sabemos que entre los sistemas inmunológico y nervioso existe una comunicación bidireccional. Así, el sistema inmunológico funciona como un sexto sentido, reconociendo y respondiendo inicialmente a señales de daño (ej. infecciones, traumas), y paralelamente informa a nuestro cerebro de la existencia de estas señales de peligro, haciendo que éste emita respuestas que ayuden a la recuperación del daño (ej. fiebre, reducción de la actividad locomotora, letargia…). Del mismo modo, ante estímulos de estrés físico o psicológico, nuestro sistema nervioso se comunica con el sistema defensa, para que éste responda generalmente con una respuesta inmunosupresora (ej. después de estar sometidos a un estrés agudo, somos más susceptibles a sufrir una infección).

Quizás el descubrimiento más importante en esta comunicación bidireccional, ha sido constatar que ambos sistemas hablan un lenguaje bioquímico común. A pesar de tener estructuras tisulares y celulares completamente distintas (en nada se parece una neurona a un linfocito), los sistemas inmunológico y nervioso comparten mediadores y receptores, que mantienen dicha comunicación activa. Nuestro grupo de investigación lleva trabajando más de 20 años en la identificación de estos mediadores, especialmente centrándonos en varios neuropéptidos.

Como su nombre indica, neuropéptidos son moléculas inicialmente identificadas como mediadores de la transmisión sináptica entre neuronas, pero que actualmente sabemos que son también producidas por células inmunológicas en respuesta a inflamación, y que juegan un papel clave en regulación de la respuesta inflamatoria y de tolerancia inmunológica. Una vez que se rompen con los convencionalismos previos de clasificación molecular y con ciertos dogmas, resulta muy fácil aplicar conceptos más amplios a la inmunología, y por ejemplo, diseñar tratamientos de enfermedades autoinmunes basados en el uso de neuropéptidos y hormonas, que complementen a los ya existentes con mediadores inmunológicos.

Su papel en enfermedades cardiovasculares

Como he comentado anteriormente, y atendiendo a la clasificación clásica de enfermedades autoinmunes, una de cada diez personas van a sufrir una enfermedad autoinmune a lo largo de su vida. Si tenemos en cuenta nuevas evidencias, esta proporción aumentaría de forma significativa si incluimos a otras enfermedades con alta prevalencia, como son algunas enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas, en las que respuestas autoinmunes descontroladas juegan un papel importante en su progresión.

Así, ciertos tipos de cardiomiopatía dilatada aparecen como consecuencia de una respuesta exacerbada del sistema inmunológico a infecciones víricas o bacterianas del miocardio y un posterior ataque indiscriminado a componentes del músculo cardiaco. Del mismo modo, la aterosclerosis ha dejado de ser considerada como una simple acumulación pasiva de colesterol en las arterias (como aparece en algunos anuncios de publicidad o prensa en general), pasando a considerarse una patología cardiovascular donde existe una participación activa y orquestada de células del sistema inmunológico contra componentes de la pared arterial, con la consecuente generación de la placa de ateroma.

Independientemente de si se clasifican dentro de enfermedades autoinmunes o no, la aceptación de la participación de estos mecanismos en su patogenia y desarrollo patológico abre el abanico de posibilidades terapéuticas, ampliándolas a fármacos inmunomoduladores disponibles (que han mostrado eficiencia en otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes), usados en combinación con los agentes reductores de colesterol circulante y una dieta baja en grasas.

¿Y si vamos más allá, y aceptamos que el sistema inmunológico no actúa aisladamente? No solo podemos ampliar el arsenal de posibles agentes terapéuticos, por ejemplo a neuropéptidos y hormonas, sino que puesto de éstos mediadores se liberan endógenamente en respuesta a nuestras emociones, un cambio sustancial en nuestros hábitos de vida y cómo afrontamos diferentes situaciones estresantes de cada día, puede contribuir de manera significativa, no sólo a hacernos más felices, sino a educar a nuestro sistema inmunológico a ser más tolerante contra lo propio.