Mi tesis doctoral, realizada en el Centro Andaluz de Medicina Regenerativa y Biología Molecular (CABIMER) y dirigida por Andrés Aguilera y Belén Gómez González, se ha centrado en investigar qué factores son importantes para la reparación de las roturas cromosómicas que ocurren en las células. Recientemente hemos publicado un artículo en la revista Nature Communications identificando un nuevo mecanismo que regula la reparación de las roturas en los cromosomas. Pero, ¿qué es una rotura cromosómica? ¿Por qué su estudio tiene tanta relevancia biomédica?

Para ello nos vamos a remontar a la unidad fundamental que forma a todos los organismos vivos, la célula. Una célula que en nuestro caso a través de millones de divisiones da un ser humano adulto. La información para este proceso de división y para el posterior funcionamiento del organismo viene codificada a modo de instrucciones en el ADN y se ejecutará a través de las proteínas. El ADN se deberá replicar en cada división celular para que no se pierda y así esté presente en todas las células del organismo. Este proceso recibe el nombre de replicación.

El ADN, en su mayoría, se encuentra en un compartimento dentro de la célula denominado núcleo, para ello debe compactarse y así reducir la superficie que ocupa. Esta compactación es lograda al enrollarse a unas proteínas denominadas histonas formando la cromatina. La cromatina a su vez forma parte de una estructura de mayor compactación denominada cromosoma. Las histonas proporcionan a la cromatina una estructura muy dinámica que regula todos los procesos relacionados con el ADN. Si el ADN fuera un libro de las instrucciones necesarias para el desarrollo del organismo y el funcionamiento de la célula, las histonas serían como un marcapáginas que indicara los capítulos que hay que leer en cada momento del desarrollo del organismo y funcionamiento de la célula. Esto es posible, en parte, a que las histonas pueden verse sometidas a diversas modificaciones químicas. Un ejemplo de modificación química de las histonas es su acetilación y desacetilación. Las encargadas de este proceso son unas proteínas denominadas acetilasas y desacetilasas de histonas.

Los cromosomas son estructuras de vital importancia y la información genética que contiene la secuencia de ADN deberá mantenerse intacta y estable en cada división celular. El problema aparece cuando se ve sometido a daños producidos por agentes externos (tabaco, luz ultravioleta…) o por agentes internos propios del funcionamiento celular. Existen muchos tipos de daños del ADN, siendo las roturas cromosómicas uno de los más letales al que puede verse sometida la célula. Por ello la célula cuenta con una maquinaria de reparación de daños en el ADN. Si dicha maquinaria no funciona correctamente la información se verá comprometida pudiendo provocar su muerte o incluso dar origen a una célula cancerígena.

Una de las maneras más fiables de reparar el daño en el ADN es usando la copia idéntica que se genera durante la replicación del mismo. El ADN al replicarse genera dos copias idénticas denominadas cromátidas hermanas, si una de ellas sufre cualquier tipo de daño presenta la otra copia con la misma información intacta y disponible para su uso en la reparación. Este mecanismo depende de unas proteínas denominadas cohesinas, encargadas de mantener juntas ambas cromátidas. De este modo al estar ambas cromátidas cohesionadas, y por tanto físicamente próximas, la copia dañada puede usar la copia intacta para ser reparada. Si hubiera menor cantidad de cohesinas en el ADN ambas cromátidas se separarían y no se podría reparar el daño de una copiando a la otra.

Nuestro trabajo publicado en la revista Nature Communication establece una novedosa conexión entre la cromatina y la maquinaria de reparación del ADN. Este trabajo realizado en el organismo modelo Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza) identifica varias deacetilasas de histonas, proteínas modificadoras de las histonas, como factores esenciales para reparar estas roturas cromosómicas utilizando la cromátida hermana. Dichas proteínas favorecen la presencia de cohesinas en el ADN. La ausencia de estas desacetilasas deriva en la falta de cohesinas en el ADN, disminuyendo la cohesión entre las cromátidas hermanas y por tanto que las roturas no se reparen correctamente aumentando la inestabilidad de los cromosomas.

La inestabilidad de los cromosomas es uno de los primeros pasos en el origen de las células cancerígenas, puesto que estas células acumulan muchos errores en el contenido de su información genética. Por tanto, el nuevo descubrimiento de nuestro grupo de investigación además de dar nuevas pistas sobre la reparación de roturas cromosómicas, puede ser muy útil para entender el origen del cáncer y la propensión de determinadas personas a padecerlo.

Referencia bibliográfica:

Rpd3L and Hda1 histone deacetylases facilitate repair of broken forks by promoting sister chromatid cohesion. Ortega, P., Gomez-Gonzalez, B. & Aguilera, A. (2019).

Nat Commun 10, 5178, doi:10.1038/s41467-019-13210-5.

La molécula de ADN contiene la información para el desarrollo y funcionamiento de los seres vivos. El conjunto de dicha información se denomina genoma y debe heredarse de la célula madre a la célula hija. La rama de la biología encargada del estudio del ADN y su herencia es la genética. Desde los inicios de esta ciencia (Gregor Mendel en 1865) pasando por el descubrimiento de su estructura (Watson, Crick y Rosalind Franklin en 1953) hasta la actual era de la genómica, avances en el conocimiento básico del ADN han propiciado un mayor conocimiento, prevención y tratamiento de enfermedades muy diversas, como el cáncer.

El cáncer es el nombre común del conjunto de enfermedades donde se produce una división descontrolada de las células del cuerpo. El primer paso para la aparición del cáncer viene dado por un aumento de la inestabilidad del genoma de la célula, se produce una alteración de la integridad del ADN. En este proceso dicha molécula se daña, bien por factores que provengan del exterior del organismo (tabaco, luz UV…) o por fallos propios del metabolismo de la célula, como por ejemplo fallos durante la replicación o duplicación del ADN (proceso necesario para que se herede la información de célula madre a hija sin que se pierda información).

Dicho daño, con muy alta frecuencia es reparado por las eficientes y numerosas maquinarias que forman parte de la célula. Sin embargo, en muy baja frecuencia dicha información genética dañada no es reparada correctamente, dando lugar a una mutación. Dicha mutación se heredará a la célula hija y aunque no es suficiente para la aparición del cáncer, si es necesaria para su inicio.

A partir de este inicio se necesitan multitud de factores que favorezcan el proceso hasta la formación del tumor. Las mutaciones en el ADN modifican las instrucciones del desarrollo y funcionamiento de la célula. Dicha modificación puede dar lugar a que la célula adquiera la capacidad de dividirse descontroladamente (iniciación tumoral), escapando de los mecanismos de control de la división celular. Es por lo tanto esencial entender los mecanismos moleculares causantes de la inestabilidad genómica para comprender la propensión de ciertos individuos a padecer y desarrollar cáncer.

Actualmente, numerosos laboratorios alrededor del mundo realizan investigaciones para conocer las causas y consecuencias de la inestabilidad genómica. Con ello se pretende poder trasladar los conocimientos a nuevos tratamientos. Entre dichos laboratorios se encuentra el dirigido por Andrés Aguilera, en el Centro Andaluz de Medicina Regenerativa (CABIMER) del que yo (Pedro Ortega) soy actualmente investigador pre-doctoral FPU. Implicado en el mantenimiento de la estabilidad del genoma se encuentra la proteína Rrm3, cuya nueva función ha sido descubierta fruto de una investigación desarrollada por Sandra Muñoz Galván, María Luisa García Rubio, Pedro Ortega, José Francisco Ruiz, Sonia Jimeno, Benjamín Pardo, Belén Gómez González y Andrés Aguilera que ha sido publicada por la revista PLOS Genetics en 2017 bajo el título de A new role for Rrm3 in repair of replication-born DNA breakage by sister chromatid recombination.

El papel del Rrm3 sirve para ejemplificar el proceso central de este artículo de divulgación, la inestabilidad genómica. Rrm3 se encarga de reparar un tipo de daño producido durante la replicación, las roturas de doble cadena del ADN. La ausencia de esta proteína impediría una correcta reparación del daño del ADN. Como consecuencia aumenta el número de daños, mutaciones y alteraciones en el genoma, en definitiva, provocando un aumento de la inestabilidad genómica.

Al igual que esta proteína existen otros muchos factores que se encargan del mantenimiento de la estabilidad del genoma, algunos son conocidos, aunque otros no. Actualmente durante mi tesis doctoral busco estos nuevos mecanismos, ya que siendo una pregunta básica en Biología Molecular y Biomedicina resultan de vital importancia en la investigación contra el cáncer.