La respuesta actualmente a esta pregunta es que dos personas se han curado del VIH. Estas dos personas, conocidas como el paciente Berlín y el paciente Londres, tienen en común que tras padecer un cáncer hematológico fueron sometidas a un trasplante de médula ósea que provenían de donantes que tenían una mutación en el gen que codifica para CCR5, principal correceptor del VIH, que hace que el virus no pueda entrar en las células y al habérsele “reseteado” su sistema inmunitario tras el trasplante estas personas no tienen virus detectable en su organismo, se dice que han sufrido una “cura esterilizante”. Sin embargo, esta aproximación no es posible en todas las personas que viven con el VIH, ya que esta intervención es de alto riesgo y una de cada dos personas tras la misma mueren.

Existe una proporción minoritaria (<1%) de sujetos que son capaces de mantener los niveles de VIH en sangre a niveles indetectables en ausencia de tratamiento antirretroviral (ART), son los llamados controladores de élite. Estos individuos han sido propuestos como un modelo de “cura funcional”. Esto es, son sujetos que tienen virus en su organismo pero no es detectable en sangre, a diferencia de la cura esterilizante en la que se ha eliminado por completo el virus del organismo. Gracias a la creación de grandes cohortes de estos individuos se ha conseguido saber que los controladores son un grupo heterogéneo ya que un 25% terminan perdiendo el control del virus en sangre y un 40% le bajan sus CD4+, principal medida del estado del sistema inmunitario en la infección por VIH. Estos hallazgos junto con otros que han descubierto un alto índice de hospitalización debido a mayor riesgo cardiovascular en controladores comparado con personas no controladoras, han hecho reconsiderar que estos individuos sean un modelo de cura funcional. Sin embargo, estos resultados son controvertidos, ya que los mismos autores, y otros, no han conseguido reproducirlos.

La clave de esta controversia se debe a la heterogeneidad de este fenotipo, de manera que existen los denominados “controladores transitorios” que son aquellos sujetos que terminan perdiendo el control del virus o cayéndole los CD4+, a diferencia de los “controladores persistentes” que controlan el virus indefinidamente por largos periodos de tiempo. Se ha visto como estos controladores persistentes, a diferencia de los transitorios, se caracterizan por tener alta respuesta de sus células T frente al virus, baja inflamación, baja diversidad y variabilidad del virus y bajo reservorio, es decir, bajos niveles de virus en el organismo dentro de la ya asumida indetectabilidad en sangre. Además mediante ciencias –ómicas se ha comprobado cómo estos sujetos presentan un perfil proteómico, lipidómico y metabolómico peculiar. La discriminación de estos dos fenotipos es muy importante por dos motivos:

1) Permite identificar a sujetos que van a progresar en la enfermedad (“controladores transitorios”), haciendo posible ofrecerles tratamiento antes de que pierdan el control

y 2) Podemos considerar a los controladores persistentes como el verdadero modelo de cura funcional en el que fijarnos con objeto de desarrollar estrategias terapéuticas para conseguir que el resto de personas que viven con el VIH se conviertan en controladores.

Dentro de los controladores persistentes podemos ir incluso más allá. Ya que existen algunos de estas personas que llevan controlando el virus por más de 25 años, son los que denominamos “controladores de élite excepcionales”. En un trabajo reciente en el que hemos analizado muy exhaustivamente a tres de estos sujetos se ha visto como presentan a la vez características genéticas, inmunológicas y del propio virus que los convierten en excepcionales. Lo primero que llama la atención es que por experimentos de datación moleculares del virus permiten estimar que la infección se produjo hace unos 30 años. Además, se ha detectado en tres de estos individuos niveles de virus muy por debajo (hasta 10 veces inferior) de los de las personas que toman tratamiento antirretroviral. Además, tras el análisis de millones de muestras no se ha podido recuperar ningún virus capaz de replicar y continuar la infección. También, se ha comprobado, que los niveles de variabilidad viral son extremadamente bajos (8 veces menor) que en otras personas que viven con el VIH, lo que demuestra que son virus muy poco activos. El virus que infectó a estas personas tiene la particularidad de que le faltan determinados fragmentos de ADN, lo que no hace que desaparezca pero imposibilita su capacidad de reproducirse. También estamos estudiando si el virus se halla en zonas del genoma de la célula donde el virus nunca podrá expresarse y, por tanto, éste no podría multiplicarse. A todo esto hay que sumarle factores genéticos de protección y una respuesta inmunitaria muy potente contra el virus y bajos niveles de inflamación, lo que podría haber ayudado a alcanzar el control viral durante las primeras fases de la infección, quedando el virus prácticamente congelado e inutilizado desde el momento en que en estas personas el virus entró sus organismos.

Por tanto, aunque hoy en día solo consideremos curados al paciente Berlín y al paciente Londres. Estos controladores excepcionales podemos considerar que se han curado funcionalmente o al menos son el modelo más cercano a una cura funcional que tenemos y en el que debemos seguir estudiando y caracterizando con objeto de identificar marcadores y dianas para aplicar al resto de personas que conviven con el VIH y poder conseguir lo que estas personas excepcionales consiguen naturalmente.