Ahora que la sangrienta cacería de Pablo Escobar ha terminado, la DEA centra su atención en la organización de narcotraficantes más rica del mundo: el cártel de Cali. Dirigido por cuatro poderosos capos, este cártel opera de forma muy diferente a la de Escobar, prefiriendo los sobornos a funcionarios y empleados del gobierno y manteniendo sus acciones violentas al margen de los titulares de la prensa. Los nuevos capos que forman este cártel son Gilberto Rodriguez Orejuela (Damián Alcázar), el “capo de los capos”; Miguel Rodriguez Orejuela (Francisco Denis); Nacho Herrera (Alberto Ammann); y Chepe Santacruz Londono (Pêpê Rapazote).
Mientras Gilberto anuncia su plan para alejarse del negocio, el agente de la DEA Javier Peña (Pedro Pascal) pide ayuda a las fuerzas de seguridad estadounidenses y colombianas para terminar con él.
Esta temporada arranca con un complejo e implacable mundo de nuevos personajes: Jorge Salcedo (Matías Varela), el jefe de seguridad del cártel de Cali que dará prioridad a la protección de su mujer e hijos por encima de sus jefes; los agentes de la DEA Chris Feistl (Michael Stahl-David) y Daniel Van Ness (Matt Whelan), que entran en la operación con entusiasmo e inexperiencia; Franklin Jurado (Miguel Ángel Silvestre), el encargado del lavado de dinero del cártel, que, sin saberlo, pone a su mujer Christina (Kerry Bishe) en peligro de muerte; y David Rodriguez (Arturo Castro) - El hijo mayor de Miguel, quien se muestra reacio en un primer momento a asumir un papel de liderazgo en la estructura del cártel.