Anticuerpos “erróneos” o mutaciones genéticas: Canarias participa en un estudio que pretende esclarecer por qué hay personas a las que les afecta más la COVID-19

Varios investigadores del Servicio Canario de la Salud (SCS) participan en un consorcio internacional en el que se han descubierto nuevas alteraciones inmunológicas causantes de COVID-19 con cuadro clínico grave.  Los estudios llevados a cabo evidencian que más del 13% de pacientes que desarrollan COVID-19 crítico (21% en los mayores de 80 años) tienen anticuerpos “erróneos” que bloquean al propio sistema inmunológico y son responsables de aproximadamente un 20% de los fallecimientos por COVID-19; al menos otro 1,8% de los pacientes varones menores de 60 años son portadores de mutaciones en un gen localizado en el cromosoma X (TLR7) que afecta a su respuesta inmunológica.

En ambas alteraciones, los pacientes presentan un defecto de la inmunidad mediada por los interferones tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células frente a las infecciones virales. 

Estos descubrimientos, publicados en dos artículos en la revista Science Immunology, ayudan a explicar por qué algunos individuos desarrollan una infección grave por SARS-CoV-2. Los hallazgos ayudan, también, a comprender, al menos en parte, la razón por lo cual la mortalidad es mayor en hombres que en mujeres y permiten plantear tratamientos personalizados para los pacientes con estas alteraciones. 

En septiembre de 2020, el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort (COVID HGE) publicó en la revista Science que al menos un 10% de individuos con COVID-19 crítico (que requiere un ingreso en una UCI) presentan estos autoanticuerpos anómalos, capaces de neutralizar a los interferones tipo I, y que al menos otro 3,5% son portadores de mutaciones en ocho genes que afectan a su respuesta inmunológica, en concreto a la inmunidad mediada por los interferones tipo I. Estos hallazgos fueron considerados por la revista Nature dos de los diez descubrimientos científicos más relevantes del año 2020.

Los estudios realizados ahora por los investigadores del consorcio, ampliando el número de individuos estudiados y utilizando técnicas más sensibles, muestras que los autoanticuerpos frente a interferones tipo I son más frecuentes en pacientes por COVID-19 crítico y son causantes de más de aproximadamente un 20% de los fallecimientos. 

Estos autoanticuerpos se encuentran antes de la adquisición de la infección en un 0,18% de los individuos de entre 18 y 69 años, un 1% de los individuos de 70-79 años y en más de un 6% de los mayores de 80. Sin embargo, su frecuencia es considerablemente más alta en algunos grupos de pacientes con otras enfermedades inmunológicas. 

Por otra parte, en otro estudio, se confirma que mutaciones en el gen codificante de la proteína TLR7 producen una nueva inmunodeficiencia primaria, que causa neumonía COVID-19 crítica en aproximadamente un 1,8% de los varones menores de 60 años. Resultados similares se observaron al analizar pacientes con neumonía grave que no requirieron ingreso en UCI. El gen TLR7 se encuentra localizado en el cromosoma X, por lo que afecta principalmente a varones, los cuales tienen un único cromosoma X, a diferencia de las mujeres que tienen dos cromosomas X. 

Consorcio COVID HGE

El COVID HGE es un consorcio internacional codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. 

En el consorcio participan alrededor de 50 centros y, para la obtención de muestras de pacientes, han colaborado además cientos de hospitales de todo el mundo. Uno de los 50 centros es el denominado Servicio Canario de la Salud, coordinado por Carlos Rodríguez-Gallego, del servicio de Inmunología del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín y miembro del comité de organización del consorcio. También colaboran Carlos Flores, de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables de Tenerife, y Rebeca Pérez de Diego, del Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz. En el estudio han participado también investigadores de Hospital Vall d’Hebron, IDIBELL y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas de Barcelona.

Los resultados obtenidos permiten identificar a personas con riesgo de sufrir una infección grave por el virus SARS-CoV-2 y abre la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión, comenta Carlos Rodríguez-Gallego. 

COVID-19 grave: el papel de la predisposición genética

La infección por el virus SARS-CoV-2 causa una infección asintomática o leve en gran parte de los individuos. Sin embargo, hay pacientes, incluso jóvenes, que desarrollan formas muy graves de la enfermedad. Es sabido que la edad se asocia a COVID-19 grave y que esta se presenta con una frecuencia 1,5 veces mayor en hombres que en mujeres. Se han identificado diversas enfermedades crónicas que predisponen a infección grave, pero su efecto es relativamente menor y no explica muchos de los casos, especialmente en individuos menores de 60 años previamente sanos. 

En los últimos años, investigaciones en el campo de las inmunodeficiencias primarias han demostrado que la susceptibilidad inusual a ciertas infecciones graves o recurrentes es debida en muchos pacientes a mutaciones genéticas que afectan a la respuesta inmunológica (“las defensas”), explican Carlos Rodríguez-Gallego y Rebeca Pérez de Diego, investigadores en el campo de las inmunodeficiencias. 

Sostienen los investigadores que precisamente este conocimiento llevó, al principio de la pandemia, a la creación del consorcio COVID HGE por investigadores del campo de las inmunodeficiencias. El objetivo era identificar alteraciones genéticas e inmunológicas que explicaran el por qué algunos individuos desarrollan las formas más graves de COVID-19. En un estudio del año 2020, los investigadores encontraron que mutaciones en ocho genes que gobiernan la inmunidad mediada por interferones tipo I eran la causa de COVID-19 crítico en aproximadamente un 3,5% de los individuos, especialmente en menores de 60 años.

Para el estudio actual, el consorcio reclutó muestras de pacientes de todo el mundo, tanto graves y críticos como asintomáticos o leves, para estudiar si pudiera haber alguna base genética que explicara las diferencias en gravedad producidas por el SARS-Cov-2 entre hombres y mujeres. 

Los investigadores analizaron 1.202 muestras de pacientes varones, de entre 0,5 y 99 años, hospitalizados con neumonía grave que requirieron ingreso en UCI. Se analizaron también muestras de 331 varones, de entre 1,3 y 102 años de edad, que tuvieron una infección asintomática o leve, y 262 varones con neumonía grave pero no crítica. Se estudiaron mutaciones en los genes localizados en el cromosoma X y se encontró que las mutaciones en el gen TLR7 se encontraban muy aumentadas. Estudios inmunológicos posteriores demostraron que muchas de estas mutaciones causaban una deficiencia de la proteína TLR7 que conllevaban una mayor susceptibilidad a la infección por el virus. 

La proteína TLR7 es un receptor que se encuentra en un tipo de células denominadas células dendríticas plasmacitoides (pDC). TLR7 reconoce ácidos nucleicos del virus y desencadena la producción de interferones tipo I. Las pDC y los interferones tipo I son parte de la inmunidad innata, los componentes del sistema inmunológico que actúan inmediatamente para combatir y frenar la infección, antes de que la inmunidad adquirida o adaptativa comience a desarrollar sus mecanismos efectores de defensa, entre ellos la producción de anticuerpos. En concreto, estos interferones, además de activar a otras células del sistema inmunológico, inducen en las células de nuestro organismo la expresión de cientos de proteínas implicadas en impedir la replicación del virus en nuestras células. Explican los investigadores que estos pacientes ´podrían beneficiarse de tratamientos con interferones tipo I, en concreto IFN-α o IFN-β, ya utilizadas en la práctica clínica habitual en otras enfermedades.

Un desorden autoinmune

La existencia de autoanticuerpos frente a diversas citocinas, moléculas implicadas en la comunicación entre células del sistema de defensas, ya eran conocidas. Algunos de ellos son causantes de infecciones graves por micobacterias o de candidiasis crónica de mucosas y cutánea. La existencia de autoanticuerpos frente interferones tipo I ya era conocida desde los años 80 del siglo XX. 

Sin embargo, no se habían realizado estudios que los asociaran a la predisposición a infección viral grave. Estos anticuerpos son consecuencia de alteraciones en los mecanismos de tolerancia de nuestro sistema inmunológico, los cuales tienen como finalidad impedir el desarrollo de respuestas inmunológicas (entre ellas la producción de anticuerpos) frente a componentes del propio organismo. 

Para el estudio actual de autoanticuerpos frente a interferones tipo I se estudiaron muestras de 3.595 pacientes con COVID-19 crítico (1.124 fallecidos), 522 pacientes con COVID-19 grave no crítico y 34.159 individuos no infectados. Se analizó la presencia de estos autoanticuerpos y la capacidad del suero de los pacientes de neutralizar in vitro a los interferones tipo I. 

Explica Carlos Rodríguez-Gallego que, en el caso de una infección por el virus SARS-CoV-2, estos autoanticuerpos, al neutralizar a los interferones tipo I impiden que se desencadene la respuesta inmunológica inmediata frente a la infección. Los hallazgos muestran que estos autoanticuerpos se encuentran presentes antes de la infección, que son más frecuentes en varones y que la probabilidad de que estén presentes aumenta con la edad. 

Hay además algunas enfermedades inmunológicas en las que estos autoanticuerpos son frecuentes. Estos pacientes deberían ser priorizados en los planes de vacunación y, en caso de infección por SARS-CoV-2, se deben plantear tratamientos específicos con interferones, o dirigidos a la eliminación de estos autoanticuerpos. Los hallazgos plantean además la posibilidad que estos autoanticuerpos puedan estar involucrados en otras infecciones virales graves, en particular en pandemias por otros virus como el de la gripe.