La historia científica de los fármacos que están cambiando el tratamiento de la obesidad
Hace apenas unos años, muy pocas personas habían oído hablar de Ozempic. Hoy, sin embargo, este nombre forma parte del vocabulario cotidiano y aparece con frecuencia en los medios de comunicación y las redes sociales. Ozempic no es el nombre de un principio activo, sino una marca comercial que ha acabado utilizándose —de forma casi genérica— para referirse a toda una familia de fármacos conocidos como agonistas del receptor de GLP-1. Se denomina agonista a una molécula que activa un receptor e imita, total o parcialmente, la acción de una sustancia natural del organismo. El impacto de estos medicamentos llevó a la revista Science a elegirlos como el avance científico más importante de 2023. Sin embargo, su historia no comenzó con la búsqueda de un tratamiento para la obesidad o la diabetes. Su origen se remonta a una pregunta mucho más básica: ¿cómo sabe el páncreas —el órgano productor de insulina— que acabamos de comer?
Actualmente sabemos que, después de una comida, el intestino libera varias hormonas capaces de estimular la secreción de insulina. Sin embargo, durante buena parte del siglo XX nadie sospechaba que existiera esa comunicación entre el intestino y el páncreas. De hecho, el intestino se consideraba poco más que un órgano encargado de digerir y absorber nutrientes. Este concepto cambió radicalmente en 1964. Se descubrió entonces que, cuando una persona ingería glucosa por vía oral, el páncreas liberaba mucha más insulina que si la misma cantidad se administraba por vía intravenosa. Esta diferencia indicaba que, al pasar por el intestino, la glucosa desencadenaba una señal adicional que estimulaba al páncreas. Este fenómeno recibió el nombre de efecto incretina.
El término había sido acuñado más de treinta años antes por el fisiólogo belga Jean La Barre (1896–1978) para referirse a unas hipotéticas hormonas intestinales capaces de estimular la secreción de insulina, aunque nadie había conseguido demostrar todavía que realmente existieran. El hallazgo de 1964 proporcionó la primera prueba de que aquellas hormonas debían existir y de que el intestino enviaba señales capaces de preparar al páncreas para la llegada de los nutrientes. En 1971, el investigador canadiense John C. Brown (1938–2016) identificó el primer candidato: la hormona peptídica GIP, denominada entonces péptido gástrico inhibidor. Ahora bien, cuando se probó en personas con diabetes tipo 2, los resultados fueron decepcionantes. El GIP no era capaz de estimular la secreción de insulina en esas condiciones y, por tanto, su posible utilidad como tratamiento quedó prácticamente descartada.
Todo parecía indicar que el GLP-1 había dado lugar simplemente a una nueva familia de antidiabéticos. Sin embargo, los estudios clínicos comenzaron a revelar algo inesperado. Muchas personas con diabetes no solo mejoraban sus niveles de glucosa, sino que también perdían peso de manera constante
Buena parte de la comunidad científica abandonó entonces este campo de estudio. Otros equipos, sin embargo, mantuvieron la hipótesis de que el intestino podía producir más hormonas con efecto incretina. La investigación continuó durante los años siguientes hasta que, a comienzos de la década de 1980, varios grupos retomaron el estudio de las incretinas mediante las entonces incipientes técnicas de biología molecular. Entre quienes participaron en estas investigaciones se encontraban Daniel Drucker, Svetlana Mostov y Joel Habener, en Boston, y Jens Holst, en Copenhague. Sus trabajos permitieron identificar una nueva hormona intestinal, a la que denominaron péptido similar al glucagón tipo 1 o, simplemente, GLP-1.
Recibió este nombre porque se descubrió que procedía del mismo precursor que el glucagón —una hormona producida por las células alfa pancreáticas—, aunque sus funciones terminaron siendo muy diferentes. Muy pronto se constató que el comportamiento del GLP-1 también difería del GIP: la nueva hormona mantenía gran parte de su actividad en personas con diabetes tipo 2. Por primera vez parecía existir una molécula con potencial para convertirse en un tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, los primeros ensayos clínicos revelaron una importante limitación: el efecto del GLP-1 era muy breve, ya que desaparecía de la circulación en apenas uno o dos minutos. Para mantener su acción era necesario administrarlo mediante una infusión continua, una estrategia inviable para el tratamiento de una enfermedad crónica.
Como alternativa, varios equipos comenzaron a investigar la causa de su rápida desaparición. En 1995, el grupo de Jens Holst identificó la enzima responsable de su degradación: la dipeptidil peptidasa-4 o DPP-4. Aquel descubrimiento dio lugar, años más tarde, al desarrollo de una nueva familia de antidiabéticos, los inhibidores de la DPP-4, que todavía hoy se utilizan en la práctica clínica. Otros equipos decidieron seguir un camino diferente. En lugar de proteger el GLP-1 natural, intentaron encontrar una molécula que conservara sus propiedades y, al mismo tiempo, fuera resistente a su rápida degradación. La solución se encontró en el monstruo de Gila, un lagarto venenoso que habita los desiertos del suroeste de Estados Unidos y el norte de México.
En 1992, John Eng, especialista en endocrinología, identificó en la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectum) un pequeño péptido con una notable semejanza estructural con el GLP-1 humano. La nueva molécula, denominada exendina-4, activaba el mismo receptor que el GLP-1, pero era mucho más resistente a la degradación por la enzima DPP-4. La exendina-4 no se aisló del veneno del animal, como suele creerse, sino de su saliva. La propia biología del monstruo de Gila ofrece una posible explicación: debido a la escasez de alimento en el desierto, este reptil puede pasar varios meses sin alimentarse y realiza muy pocas ingestas al año. Cuando finalmente encuentra una presa, consume una gran cantidad de alimento de una sola vez. Mantener activas durante más tiempo estas señales digestivas y metabólicas probablemente representa, en esas condiciones, una ventaja adaptativa.
A partir de la exendina-4 se desarrolló una versión sintética llamada exenatida, que fue el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en 2005. Era la primera demostración de que una estrategia terapéutica basada en el efecto incretina funcionaba en la práctica clínica. Aquella constatación marcó el comienzo de una nueva generación de medicamentos. Durante los años siguientes se desarrollaron otros análogos, como liraglutida, dulaglutida y, más recientemente, semaglutida, diseñados para prolongar todavía más su duración y facilitar su administración. Todo parecía indicar que el GLP-1 había dado lugar simplemente a una nueva familia de antidiabéticos. Sin embargo, los estudios clínicos comenzaron a revelar algo inesperado. Muchas personas con diabetes no solo mejoraban sus niveles de glucosa, sino que también perdían peso de manera constante.
¿Hasta qué punto se están utilizando con fines exclusivamente estéticos? ¿Estamos asistiendo a una revolución terapéutica o existe el riesgo de reducir la obesidad —una enfermedad de carácter multifactorial, influida también por determinantes sociales, culturales y económicos— a una respuesta exclusivamente farmacológica?
Pronto se comprobó que el GLP-1 hacía mucho más que estimular la secreción de insulina: también retrasaba el vaciamiento del estómago y actuaba sobre regiones del cerebro implicadas en el control del apetito. Como consecuencia, las personas tratadas con estos fármacos se sentían saciadas durante más tiempo y reducían de forma sustancial la cantidad de alimento que ingerían. Lo que inicialmente se interpretó como un efecto adicional terminó convirtiéndose en el principal motivo por el que estos medicamentos cambiarían también el tratamiento de la obesidad. Las novedades relacionadas con los agonistas del receptor de GLP-1 no parecen haber terminado. En los últimos años, los ensayos clínicos han mostrado que algunos de estos medicamentos también producen beneficios sobre el sistema cardiovascular, la enfermedad renal crónica y el hígado graso.
Todavía no está claro hasta qué punto estos efectos son consecuencia directa de la activación del receptor de GLP-1 o reflejan, al menos en parte, la mejoría global del metabolismo y la pérdida de peso. Con todo, los resultados apuntan a que sus beneficios podrían extenderse mucho más allá del control de la glucosa y del peso corporal. Paralelamente, se están desarrollando nuevos agonistas que actúan sobre varios receptores con el objetivo de lograr beneficios terapéuticos aún mayores. En apenas dos décadas, el GLP-1 ha pasado de ser una hormona prácticamente desconocida a convertirse en uno de los campos de investigación más activos de la medicina. Millones de personas con diabetes tipo 2 y obesidad disponen hoy de tratamientos mucho más eficaces que los existentes hace apenas una década.
No obstante, el enorme éxito de estos medicamentos ha generado nuevos debates. ¿Hasta qué punto se están utilizando con fines exclusivamente estéticos? ¿Estamos asistiendo a una revolución terapéutica o existe el riesgo de reducir la obesidad —una enfermedad de carácter multifactorial, influida también por determinantes sociales, culturales y económicos— a una respuesta exclusivamente farmacológica? No sería sorprendente que, tarde o temprano, las investigaciones que condujeron al desarrollo de estos medicamentos fueran reconocidas con un Premio Nobel. Desde hace años, numerosas personas de la comunidad científica consideran que reúnen méritos suficientes. La historia del GLP-1 es un buen ejemplo de cómo un descubrimiento surgido de una pregunta de investigación básica puede terminar transformando la práctica clínica. Detrás de los actuales tratamientos basados en los agonistas del receptor de GLP-1 hay más de cincuenta años de investigación básica desarrollada en laboratorios de todo el mundo.