Los médicos que han logrado trasplantes sin rechazo: “Queremos acabar con los retrasplantes y las pastillas de por vida”

Según la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), si la nueva técnica de trasplantes creada en el Hospital Universitario de La Paz pasa la fase de seguridad y se consolida, podría cambiar radicalmente la vida de los pacientes trasplantados. Se trata de una fórmula que permite realizar trasplantes que el cuerpo del receptor reconoce como propios y no necesitan medicación, gracias a un pasaporte inmunitario obtenido de la médula del donante. Sus creadores son el oncólogo Antonio Pérez Martínez y el cirujano Francisco Hernández-Oliveros.

Además de enseñar al sistema inmunitario a que admita un órgano trasplantado como propio y que el receptor no requiera la agresiva medicación inmunosupresora de por vida, la técnica permitiría que hubiera más órganos disponibles. Si eliminamos la necesidad de retrasplantes continuados en los pacientes más jóvenes, explican los especialistas, se liberarían entre un 20 y un 50% de las listas de espera de retrasplante, con un gran impacto para el sistema. Hablamos con los dos médicos que han creado la técnica en la redacción de elDiario.es.

¿Cómo creen que esta nueva técnica puede marcar un antes y un después?

Pérez Martínez: Es un gran progreso, principalmente porque la extracción del órgano sólido junto con la extracción de la médula y de ahí hacer ese cóctel celular que hacemos le permite al receptor generar una tolerancia al órgano que ha recibido. Por lo tanto, disminuimos considerablemente las posibilidades de que lo acabe rechazando. Y además, el objetivo final es que consigamos minimizar la inmunosupresión farmacológica, que, por otro lado, la tienen que tomar de por vida.

¿Es un nuevo tipo de trasplante? ¿Podríamos llamarlo así?

Hernández: La idea no es totalmente nueva porque ya se intentó en los inicios del trasplante de órgano sólido, pero no teníamos la tecnología para seleccionar las células que van a promover esa tolerancia sin hacer daño. Hay que rescatar una idea antigua con los medios que tenemos hoy.

¿Cómo describirían de una manera muy sencilla lo que consiguen con esta técnica?

Pérez Martínez: Estamos muy acostumbrados a hablar del éxito del trasplante, pero hay una cara B: los pacientes, para tolerar el órgano, necesitan tomar medicación de por vida. Es inevitable. Cuanto más joven eres o más niño eres, la necesidad de un retrasplante es la norma. Entonces, para evitar el retrasplante o las complicaciones derivadas de la inmunosupresión farmacológica de por vida, la propuesta que realizamos es: ¿por qué no, con un único trasplante, podemos generar una tolerancia a ese órgano y que, por lo tanto, no sea rechazado porque entiende que forma parte del propio paciente? Ese juego es el que hacemos con la tolerancia y lo hacemos a través de las células encargadas de reconocer lo propio de lo extraño, que son las células del sistema inmune.

Hernández: La ventaja de este nuevo enfoque es que el donante proporciona el órgano y además proporciona ese cóctel celular para evitar que sea rechazado. Es una nueva estrategia y todo partiendo del propio donante. Evidentemente, vamos a seguir necesitando los fármacos, pero la idea genérica es un aprovechamiento mejor, una optimización de esa terapia celular que proviene del donante.

El donante proporciona el órgano y además proporciona ese cóctel celular para evitar que sea rechazado

¿Cómo explicarían, de manera muy gráfica, cómo es el proceso del “doble trasplante”?

Pérez Martínez: En el momento que aparece un donante cadáver, se genera un flujo organizado por la Organización Nacional de Trasplantes. Los cirujanos extraen los órganos y, en aproximadamente 25 o 30 minutos, procedemos a la extracción mediante aspiración de los cuerpos vertebrales de la médula ósea que está contenida en esa materia esponjosa. Hasta obtener aproximadamente 100 mililitros de ese valioso líquido. Una vez hemos acabado, volvemos todos al hospital donde está el paciente. El equipo quirúrgico comienza el implante de los órganos que necesita y en el equipo hematológico hacemos lo que llamamos la cirugía celular, que consiste en separar o quedarnos con las células que queremos infundir que tienen esas propiedades de inducir la tolerancia. Este proceso dura 24 o 36 horas y el producto queda congelado y guardado. Al paciente se le realiza el trasplante de órgano sólido, se recupera de todas las complicaciones derivadas del procedimiento y, una vez que el paciente se ha recuperado, procedemos a la infusión de nuestro cóctel celular.

La inspiración le llegó a partir de su experiencia profesional y personal, ¿verdad?

Pérez Martínez: La verdad es que fue una serendipia, como me gusta decir. Yo estaba trabajando en trasplante de médula en leucemias, donde se les puede quitar la inmunosupresión y pensaba cómo trasladar esa técnica al trasplante sólido. A esto se sumó la circunstancia familiar de que mi padre recibe un trasplante hepático y es un excelente paciente que toma la medicación rigurosamente, pero el pobre desarrolló un segundo tumor a los pocos años del trasplante, probablemente favorecido por la inmunosupresión farmacológica que estaba tomando. Luego también la serendipia de que con Paco coincidimos en los años 2013-2014, empezamos a ver que teníamos problemas clínicos muy comunes y ahí fue donde empezamos a trasladar técnicas y conocimiento del campo hematopoyético al trasplante de órgano sólido. 

El último estudio, han pasado ya casi seis años, se basa en dos pacientes que han sido un éxito. Pero el primero fue un caso extremo, ¿qué pasaba con Yassine?

Hernández: Tenía 15 años y lo que llamamos en el argot un trasplante de alto riesgo inmunológico: había una alta probabilidad de que volviera a ocurrir un rechazo, como había pasado en sus dos trasplantes anteriores y como había ocurrido en los tres trasplantes que había recibido su hermano, que finalmente falleció. Pensamos todo el equipo que si volvíamos a hacer la misma estrategia de órgano sólido y medicación exclusivamente farmacológica, íbamos a volver a fracasar.

Es un trasplante multivisceral, lo que quiere decir que se trasplanta desde el estómago hasta el colon, todo el intestino, y el injerto también incluye el hígado y el páncreas, de manera que es prácticamente todo el contenido de la cavidad abdominal. Rechazaba sus propios tejidos y los injertos por una enfermedad genética. Cuando uno tiene problemas tiene que ser humilde y preguntar a quien sabe, y tiene que ocurrir también que la otra parte a la que vas a pedir ayuda sea generosa, que fue lo que ocurrió con Antonio. Le pedimos ayuda para ver qué estrategia podíamos seguir con este paciente.  

Pérez Martínez: Recuerdo todavía que nos fuimos al animalario experimental a empezar a hacerlo con cerdos y, estando en el primero o segundo cerdo, llegó Paco con su jefe de aquel momento, Manolo López Santamaría, y me dijo: “¿Estás preparado?”. Dijimos: “Pues no, pero hay que ir”.

El otro caso es el de Nora, que aplicaba la estrategia en una persona con un caso muy distinto. ¿Cómo fue?

Pérez Martínez: Era una mujer de 40 años que estaba en diálisis y con una calidad de vida bastante nefasta. Nora había recibido tres trasplantes renales previos y tenía un título elevadísimo de anticuerpos (estaba hipersensibilizada), por lo que un cuarto injerto lo iba a rechazar inmediatamente. Nos planteamos hacer el mismo procedimiento que habíamos hecho en Yassine (con un donante cadáver completamente incompatible HLA) pero con su hermano, teniendo la certeza de que era idéntico en HLA y en la identidad inmunológica. Pasamos del escenario más complejo de Yassine a un escenario mucho más favorable. Con Yassine tardamos casi 80 días en administrar la terapia celular y con Nora fueron solamente dos semanas. Hizo su pico de quimerismo y afortunadamente todo fue bien.

La situación de los dos ahora mismo es que están recibiendo dosis mínimas de medicación, ¿verdad?

Pérez Martínez: La técnica persigue la tolerancia. ¿Y cómo sabemos si hay tolerancia? Eso se evalúa con técnicas específicas como el cultivo mixto linfocitario y la secuenciación de alto rendimiento del TCR. Esta monitorización nos permite identificar si los linfocitos que rechazan el órgano han desaparecido. Cuando eso ocurre, tenemos la garantía de que el paciente ha tolerado y no va a rechazar. Eso ha pasado con Nora; con Yassine no podemos saberlo con esa precisión porque no tenemos la muestra del donante cadáver para enfrentarla. Ambos están con una inmunosupresión farmacológica mínima por seguridad, porque retirar la inmunosupresión da respeto a los médicos. Lo máximo que hemos conseguido y consensuado es mantenerlos en monoterapia con un único fármaco a dosis tremendamente bajas. Para hacerse una idea, un paciente como Yassine tendría que estar con varias drogas y una paciente como Nora al menos con tres a dosis altas.

También está en marcha un ensayo clínico con diez pacientes para probar la seguridad. ¿En qué consiste?

Pérez Martínez: El ensayo clínico tiene dos partes: una de donante vivo y otra de donante cadáver. Lo que persigue es afinar la técnica, ver cómo de posible es hacerlo y garantizar la seguridad del procedimiento en pacientes tan vulnerables. En este ensayo clínico en fase 1 el objetivo no es la retirada de la inmunosupresión, sino comprobar que es seguro. En un segundo estudio en fase 2 el objetivo sí será la retirada de la inmunosupresión cuando monitoricemos que los linfocitos T encargados del rechazo desaparecen tras la inducción del quimerismo mixto con el cóctel celular del donante.

¿Cuál es el escenario que se dibuja en un hipotético caso de éxito? ¿Cómo serían los trasplantes del futuro gracias a este quimerismo mixto?

Hernández: El futuro será mucho mejor a largo plazo del que tienen ahora los pacientes trasplantados. Será una combinación de este cóctel celular (u otros que vayamos probando) con fármacos. La farmacología no va a desaparecer del todo, al menos en el periodo inicial de un par de años, pero veo el futuro con una mejoría de la técnica donde las drogas se reduzcan mucho o casi se eliminen, y en casi todos los trasplantes se utilice algún tipo de terapia celular. Siempre les decimos a los pacientes que a nadie se le ocurra dejar la medicación de forma descontrolada. La tolerancia espontánea existe en la naturaleza y es la base de nuestro trabajo, pero no sabemos quién puede ser tolerante de forma natural ni cuánto dura a largo plazo. Por favor, mensaje claro: jamás dejen la inmunosupresión si no es dentro de un ambiente controlado y aconsejado por los especialistas.

Veo el futuro con una mejoría de la técnica donde las drogas se reduzcan mucho o casi se eliminen, y en casi todos los trasplantes se utilice algún tipo de terapia celular

Pérez Martínez: Coincido plenamente con Paco. Se habla mucho del xenotrasplante ante la falta de órganos, pero considero que la inducción del quimerismo mixto hematopoyético con nuestro cóctel celular es un mecanismo mucho más fisiológico y acorde con lo que observamos en la naturaleza. Los profesores Owen y Medawar observaron a mediados del siglo pasado que bovinos genéticamente dispares que compartían circulación placentaria en la gestación podían aceptar injertos de piel en la época posnatal. Esa placenta compartida permitía compartir progenitores hematopoyéticos.

Esa convivencia es la que ustedes tratan de imitar, ¿verdad?

Pérez Martínez: Eso es. Tratamos de imitar algo que ocurre en la naturaleza, haciendo artificialmente esa convivencia transitoria o permanente para identificar el umbral necesario que genere tolerancia al órgano como si fuera propio.

Si este tipo de técnicas prosperan, ¿cómo podrían aliviar la tensión del sistema?

Hernández: En el trasplante pediátrico hepático e intestinal hay un alto riesgo inmunológico. En riñón se sabe que a los 10-15 años la norma es el retrasplante, y en hígado en la infancia el 10% de los pacientes necesitará un nuevo trasplante, cifra que a 20-25 años puede llegar al 50%. Si eliminamos la necesidad de retrasplante, además del beneficio directo para el paciente, liberaríamos entre un 20 y un 50% de las listas de espera de retrasplante, con un gran impacto para el sistema.

Pérez Martínez: El proyecto nace con ese objetivo que plantea Paco: lo llamamos “un trasplante para toda la vida” (One Transplant for Life) a través del Dual Graft (doble injerto).

Si eliminamos la necesidad de retrasplante, además del beneficio directo para el paciente, liberaríamos entre un 20 y un 50 % de las listas de espera de retrasplante, con un gran impacto para el sistema

Somos pioneros a nivel mundial en número y calidad de trasplantes, pero en la investigación, ¿nos queda camino por recorrer?

Pérez Martínez: Ese es el mensaje clave. La ONT y la marca España son un motivo de orgullo internacional, pero España necesita liderar la investigación e innovación en este campo. A diferencia de otros países, no tenemos un foro común o un centro nacional de investigación en inmunología del trasplante donde trabajar conjuntamente. Necesitamos impulsar un centro o instituto nacional de investigación en trasplante para acelerar estos avances.

Hernández: Estoy totalmente de acuerdo. Los clínicos tenemos que cambiar de mentalidad, ser humildes y generosos para trabajar juntos, dejando de ver los órganos como parcelas aisladas. La investigación tiene sentido cuando responde a las preguntas de los pacientes y de la clínica, y nuestros pacientes nos piden soluciones a largo plazo para liberarse de la carga de la inmunosupresión de por vida.