La vacuna de Mariano Esteban, virólogo jubilado y jefe del Grupo de Poxvirus del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, está a las puertas de empezar la fase clínica en humanos. De hacerlo, sería la primera de las cuatro españolas en dar el salto farmacológico y convertirse en una opción real justo cuando España lidia por conseguir suficientes dosis de las extranjeras.
A sus 76 años, este investigador ad honorem ha dirigido de forma gratuita a un equipo que ha trabajado sin descanso durante un año para llegar hasta aquí. Aunque lamenta que todos sus científicos dependen de contratos de obra y servicio, sabe que pasar los exámenes de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) es un salvoconducto para alargar el proyecto, mantener puestos de trabajo y ofrecer un suero nuevo al plan nacional de inmunización. Esteban desgrana el arduo camino que emprende una vacuna antes de ser aceptada por una agencia de control y en qué se diferencia su teconología, “más compleja y duradera”, de las que está administrando Europa actualmente.
La suya es la vacuna española más adelantada. ¿Qué han descubierto hasta ahora y en qué fase están?
Hemos demostrado en dos modelos animales, tanto en ratones como en hámsters, que la vacuna cumple con los requisitos básicos. Es decir, produce anticuerpos neutralizantes y linfocitos T, que son las células encargadas de reconocer y destruir la célula infectada de coronavirus. En ambos ensayos, con una eficacia del 100%. Ahora estamos pendientes de un ensayo en macacos porque necesitamos esa información para la Fase III.
A la vez, la empresa española Biofabri está produciendo los lotes y esperamos tener el dosier clínico para presentárselo a la AEMPS esta semana, aunque ya estamos intercambiando informaciones con ellos. En cuanto nos den el visto bueno, nos gustaría empezar la fase clínica ahora, antes del verano. La Fase I, con unos 112 voluntarios, sirve para demostrar la seguridad, y la fase II, con un mayor número de personas, unos 500, para confirmar la seguridad y demostrar la inmunogenicidad. Si todo va bien, llegaríamos a la III con 20.000 o 30.000 personas sanas para demostrar la efectividad, pero todo depende de los datos obtenidos.
En cuanto a la tecnología de su vacuna, ¿en qué se diferencia del ARN mensajero (de Pfizer o Moderna) y del adenovirus (de AstraZeneca y Janssen)?
Nosotros usamos una estructura más compleja que la del ARN mensajero y el adenovirus. La vacuna está basada en una variante que se usó contra la viruela y, sobre este vehículo, hemos incorporado el gen de la proteína S del coronavirus, de la espícula. Es un virus atenuado, lo que quiere decir que el vehículo transportador tiene la gran ventaja de penetrar en muchos tipos de células y de descargarlas. Estos virus han sido diseñados por la naturaleza para penetrar fácilmente en células, a diferencia de una molécula de ARN metida en una partícula de grasa, que no es algo fisiológico.
Eso, conjuntamente con el vehículo en sí mismo, activa una potente respuesta inmune en las personas que es mucho más amplia y duradera. Con lo cual, se consigue un efecto que quizá las vacunas basadas en ARN no tienen. En cuanto al adenovirus, se diferencia en la propia naturaleza de la partícula y en su mecanismo de acción. Con lo cual, da mayor amplitud al sistema inmune para activar muchas poblaciones de células de memoria y de linfocitos T, que es lo que se necesita para conseguir una protección duradera.
Ahora mismo están bajo el foco las respuestas inmunológicas muy fuertes, como los trombos que se relacionan con el adenovirus de AstraZeneca o Janssen. ¿Han estudiado la formación de trombosis u otros efectos adversos?
Cualquier vacuna es una agresión al organismo. Pensemos que un simple pinchazo con un cardo ya es una agresión que molesta. Cuando te inyectan una vacuna, el organismo reacciona y produce una pequeña inflamación. Básicamente es eso. Pero se han hecho muchos ensayos clínicos con este mismo vector y no se ha observado en ninguna fase que produzca ese tipo de tromboembolismo. De hecho, el vehículo que usamos está aprobado por la FDA y la EMA para el caso de la viruela.
Se han hecho muchos ensayos clínicos con este mismo vector y no se ha observado en ninguna fase que produzca ese tipo de tromboembolismo
Hablando ahora de las agencias internacionales del medicamento. ¿Su vacuna sigue entrando dentro del protocolo de emergencia por el que se han aprobado las cuatro que está aplicando Europa?
Sí, todas las vacunas contra la COVID-19 entran en ese protocolo, si no tardarían muchísimo tiempo en ser aprobadas.
¿Y me podría explicar en qué consiste este procedimiento a nivel nacional, desde la fase de evaluación de la AEMPS hasta que se da luz verde a una vacuna?
Lo que te piden es un dosier preclínico completo, pero sobre todo que demuestres en dos modelos animales, antes de pasar a la Fase I y la II, que se cumplen las expectativas: es decir, que no tiene efectos adversos, que induce inmunidad y da protección frente al patógeno. Nosotros lo hemos demostrado ya en ratones y en hámsters. Con lo cual, tenemos toda la documentación y la estamos intercambiando con ellos ya con todos los resultados, que es lo que queremos presentar a lo largo de esta semana.
Esa es la parte, por un lado, en la que demuestras que has hecho los ensayos de inmunogenicidad y eficacia, pero también hay otra que revisa si la empresa de producción de la vacuna cumple con los requisitos. En nuestro caso no hay problema porque Biofabri ya ha sido visitada por la AEMPS al estar produciendo también la vacuna de Novavax. Ya tiene el visto bueno y la seguridad de que cumple con las condiciones de la farmacopea española e internacional.
Entonces, si ya lo tienen todo listo, ¿qué es lo que retrasa el comienzo de la fase clínica?
La AEMPS nos hace preguntas y nos pide incorporar más datos. Nosotros hacemos un documento, pero luego ese documento se revisa y eso es lo que hemos ido completando. Pero vamos, respondemos a todo. Estamos en la fase de ir limando los detalles con ellos. Te meten mucha caña, pero eso está muy bien y estoy muy a favor. No tenemos ninguna queja al respecto, sino todo lo contrario. La relación es estupenda.
¿Y con qué tipo de detalles son más exigentes?
La cuestión fundamental que te piden es seguridad y eficacia comprobada en la fase preclínica. Después revisan toda la bibliografía, lo que se ha publicado al respecto, y te avisan si hay alguna referencia que se te ha pasado. Son muy estrictos a la hora de pedir. Para los científicos, esto forma parte de nuestro haber diario. Es como cualquier revisión de un artículo: “Falta esto; convendría tener más datos de esto; esto no queda claro y necesita más explicación...”, es muy normal. No creo que haya una sola solicitud que haya ido hacia delante sin comentarios, lo cual es muy positivo. Las agencias están para ayudar, no para crear problemas.
La AEMPS nos hace preguntas y nos pide incorporar más datos. Nos meten mucha caña, pero eso está muy bien. No tenemos ninguna queja al respecto, sino todo lo contrario. La relación es estupenda
Es interesante conocer a todo lo que se enfrenta una vacuna antes de salir al mercado. ¿Cree que sirve para generar confianza después de los parones con Janssen y AstraZeneca, que ya habían sido aprobadas y revisadas por la EMA y la FDA?
Yo espero que sí. Todos los ensayos tienen que ser muy perfectos, estar muy bien estructurados y tener toda clase de detalles. Entiendo que el escepticismo viene porque perciben que se han desarrollado muy rápidamente y creen que no se han cumplido los pasos necesarios, pero los organismos responsables como la EMA y la FDA han supervisado todo el proceso para que las vacunas lleguen a la sociedad de forma segura y eficaz. Y siguen haciéndolo, lo cual es muy positivo.
Otra de las grandes preocupaciones actuales es saber si actúan contra las nuevas variantes. ¿La suya lo hará?
Eso es algo que estamos evaluando. De momento sí, lo hemos visto, pero hay que estudiarlo a nivel clínico. Es distinto en modelos animales que en personas. Para comprobarlo, inmunizas con tu vacuna y luego infectas la muestra con el virus de Wuhan y con las distintas variantes para ver en qué medida protege. Si es un 100% contra Wuhan, va a ser un 70% frente a la estirpe británica y un 40% frente a la sudafricana o la brasileña. Otra forma es obtener suero de los animales vacunados y observar la capacidad neutralizante que tienen frente a las distintas variantes. Esos serían los dos ensayos básicos, y en ambos hemos visto que actúan frente a ellas.
¿De cuántas dosis va a constar? ¿Y qué le parece que Pfizer plantee la necesidad de una tercera dosis antes siquiera de ver el efecto de las dos primeras?
Lo que hemos demostrado en el ensayo clínico es que con una dosis protege al 100% frente a la enfermedad, pero no protege del todo frente a la producción del virus. Con dos dosis, en cambio, protege totalmente frente al virus y frente a la enfermedad. Para el ensayo clínico usaremos dos, aunque estamos considerando también una única. Pero eso será más adelante.
Respecto a lo de Pfizer, ese anuncio indica que están viendo que la duración de la inmunidad, más allá de seis meses, disminuye bastante y por eso hace falta una dosis de recuerdo. Nuestra vacuna está pensada para tener más durabilidad, pero hasta el ensayo clínico no podemos asegurarlo.
Lo de Pfizer indica que están viendo que la duración de la inmunidad, más allá de seis meses, disminuye bastante y por eso hace falta una dosis de recuerdo
Sanidad ha iniciado un estudio para mezclar distintas vacunas y observar su eficacia. ¿Qué opina? ¿Su vacuna sería apta para ponérsela a alguien que ya ha recibido una dosis de AstraZeneca?
Sí, perfectamente. Hemos aportado muchos datos a nivel preclínico e incluso clínico de que la combinación de vacunas es mejor que la vacuna homóloga administrada en más de una dosis. La primera publicación fue en la National Academy of Sciences, en un modelo de ratón frente a la malaria. Ahí se comprobó que la combinación de dos vacunas distintas, y el orden de la administración, era importante para conseguir una mejor protección.
Consideramos que nuestra vacuna se puede administrar después de una dosis de AstraZeneca o Pfizer para ampliar la magnitud de la respuesta inmune. Pero hay que demostrarlo. Tienes que proponer ensayos clínicos y ver si se pueden mezclar vehículos distintos, como una vacuna de RNA con la nuestra, de MVA. Creo que combinar dosis de distintas vacunas es una aportación importante y de la que soy partidario una vez se haya demostrado que la mezcla es superior. Aunque, como digo, ya hay mucha evidencia previa en preclínica y clínica frente a otros virus.
Hablando ahora de su equipo. Son 11, pero llegaron a ser 20, todos en contrato de obra y servicio que finaliza en abril. ¿Les van a renovar? ¿Por qué se da esta precariedad en proyectos que tan avanzados, cuyo resultado es urgente y que demuestran efectividad?
La falta de puestos de trabajo en investigación es el gran problema de la ciencia en España. Son plazas muy limitadas, salen a cuentagotas y estamos atrapados en un cuello de botella desde hace muchos años. En mi laboratorio toda la gente es por obra y servicio. Se acaba la obra, y adiós. No se crea continuidad. Yo llevo muchos años trabajando en investigación y esto es un problema que arrastramos aquí. Estamos perdiendo a mucha otra gente muy brillante. Pero es algo con lo que tenemos que lidiar en el día a día. Nosotros nos manejamos con la financiación que hemos obtenido y con la cual pagamos los sueldos de todo el personal. Este proyecto se ha extendido hasta octubre y después veremos si prorrogamos, y así sucesivamente.
Por último, una vez alcanzado el horizonte del 70% de la población, ¿cuándo cree que daremos por finalizada esta pandemia?
Por finalizada nunca: la ciencia no termina. Esto es un continuo. No creo que el coronavirus se vaya a erradicar como ocurrió con la viruela, momento histórico en la historia de la humanidad. Pero sí confío en un control de la infección, como con el virus del MERS. Pero estamos hablando del mundo entero, 7.000 millones de personas que hasta que no estén protegidas, nada habrá terminado.