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Diseñan un virus sintético para llevar terapia génica hasta las células

Características estructurales de la nanocapa de la cápside del bacteriófago T4

Antonio Martínez Ron

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El mejor vehículo para llegar hasta el interior de una célula y administrar un medicamento o una terapia génica han sido hasta ahora los virus humanos desactivados, capaces de utilizar la maquinaria biológica para abrirse paso. Un equipo de investigadores de la la Universidad Católica de América, en Washington, liderados por el bioquímico Venigalla Rao, presenta una alternativa basada en la biología sintética: un virus bacteriófago –que invade solo bacterias– modificado capaz de ingresar en las células para realizar tareas específicas como la edición de genes.

En un trabajo publicado este miércoles en la revista Nature Communications, el equipo de Rao ofrece los detalles de este tipo de nanopartículas que, según los autores, “tienen el potencial de transformar las terapias génicas y la medicina personalizada”. La principal novedad, argumentan, es que las construyen a partir de virus que infectan bacterias lo que, entre otras ventajas, dispondría de una mayor capacidad de carga y permitiría evitar la posible memoria de nuestro sistema inmunitario.

Vectores artificiales

Los autores del trabajo han utilizado un tipo de virus que infecta bacterias llamado bacteriófago T4 para que actúen como “vectores virales artificiales” (AVV). Estos virus tienen un gran volumen interno y una gran superficie externa para programar y administrar biomoléculas terapéuticas. Para probarlo, generaron virus de este tipo que contenían cargas de proteínas y ácidos nucleicos y, en varios experimentos, consiguieron introducir con éxito el gen completo de la distrofina en células humanas en el laboratorio y realizar varias operaciones moleculares para remodelar el genoma humano. 

Los autores consiguieron introducir con éxito el gen completo de la distrofina en células humanas y remodelar el genoma humano

Una de las ventajas de estos vehículos sintéticos, argumentan sus creadores, es que se pueden producir a bajo coste, con un alto rendimiento, y los nanomateriales se reabsorben al cabo de un tiempo. Según ellos, los virus humanos naturales, como los lentivirus, utilizados hasta ahora para administrar ADN o ARN terapéutico en animales, tenían capacidades de administración limitadas y varios problemas de seguridad.

Aunque es necesario seguir trabajando para evaluar su seguridad, concluyen, con este método alternativo basado en vectores virales artificiales se podrían hacer llegar moléculas o material genético hasta las células y abrir la posibilidad de tratar muchas enfermedades poco frecuente mediante nuevas terapias.

Terapias viables y efectivas

Pilar Domingo, investigadora del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) que trabaja con bacteriófagos, cree que se trata de un resultado muy interesante. “El uso de los fagos como vehículos no es nuevo, pero demuestra la versatilidad de estos virus y abre la puerta a nuevas terapias que son económicamente viables y muy efectivas”, explica a elDiario.es. Modificar genéticamente los fagos, asegura, “permite que sean capaces de expresar cualquier cosa que queramos, haciendo que un virus de bacteria sea capaz de reconocer una célula humana y transportar lo que nos interese, desde un antitumoral a moléculas que silencian genes celulares”.

Estamos frente a una plataforma que permite una medicina de precisión, con una liberación controlada a nivel espacio-temporal”

Pilar Domingo Experta en virus bacteriófagos del I2SysBio

En opinión de la especialista, estamos ante un sistema biotecnológico que puede ayudar a dar solución a múltiples enfermedades. “Hasta ahora, si escuchas hablar de nanomateriales, se suele pensar en moléculas químicas, nanopartículas”, indica. “En este caso, hacemos uso de los virus de la naturaleza para, basándonos en su estructura, modificarlos a nuestro antojo, obteniendo nuevas terapias seguras y dirigidas. Estamos frente a una plataforma que permite una medicina de precisión, con una liberación controlada a nivel espacio-temporal”.

“Nanopartículas multicargo”

Luis Ángel Fernández, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), cree que se trata de un trabajo muy completo donde demuestran la capacidad de convertir al virus bacteriófago T4 en “auténticas nanopartículas multicargo” capaces de transportar muchos tipos de biomoléculas, desde ADN hasta ARNm. “La ingeniería detrás en compleja, pero lo hacen gracias a un conocimiento previo muy detallado de este virus que tiene primero una capacidad de incorporar dentro de su cápsida hasta 170 kb de ADN”, señala. “Por comparativa, los adenovirus (que se han usado en vacunas COVID, como la de Oxford-AstraZeneca, para llevar el gen S de SARS-CoV-2) tienen capacidad para incorporar sólo 5 kb de DNA”.

Estas partículas virales actúan como unas auténticas navajas suizas a las que se pueden añadir casi todo tipo de gen

Luis Ángel Fernández Investigador del CNB-CSIC

En su opinión, el trabajo es interesante porque “muestra a estas partículas virales como unas auténticas navajas suizas a las que se pueden añadir casi todo tipo de gen, proteína o RNA (y combinaciones) para llevarlos a una célula humana de forma funcional”. E incluso “puede ser una alternativa de mucho interés en edición y terapia genética con CRISPR-Cas9”, destaca. 

Alfonso Jaramillo, investigador del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) y experto en biología sintética, destaca que los autores han reconfigurado la “cabeza” de un gran virus que infecta bacterias para crear una plataforma versátil para la entrega de genes y proteínas. “Esta invención constituye un gran avance en el campo de la nanobiología, que combina la biología con la nanotecnología”, explica.

Y lo más interesante, permite utilizar la cápsula del virus como una especie de contenedor. “Puede llenarse con tantas moléculas de ADN como se desee hasta que esté llena”, subraya. “Esto difiere de los virus, que reconocen señales en el ADN para asegurarse de empacar solo su propio ADN”.

Algunas limitaciones

Aunque se trata de un interesante avance, los propios autores reconocen algunas limitaciones, como la posible respuesta inmunitaria contra estos vectores y la posibilidad de eventos no buscados asociados a los sistemas de edición génica. “Posibles problemas podrían ser respuestas no deseadas por parte del sistema inmunológico del huésped”, reconoce Jaramillo. “Sin embargo, esta tecnología de nanobiología sigue siendo un paso importante hacia terapias genéticas y proteicas más efectivas y personalizadas”.

Posibles problemas podrían ser respuestas no deseadas por parte del sistema inmunológico del huésped

Alfonso Jaramillo Especialista en biología sintética del I2SysBio

“Sin duda la limitación del trabajo es que se limita a demostrarlo en células en cultivo in vitro, no en sistemas más complejos de tejidos in vitro o en animales (in vivo)”, añade Fernández. “Falta que lo hubieran demostrado con más tipos celulares, y sobre todo en ratones o algún otro modelo in vivo”.

“Para poder dar conclusiones, es necesario realizar ensayos adicionales in vivo que permitan saber si van a ser efectivos, o si existe una inmunidad cruzada que inactive los fagos”, concluye Pilar Domingo. “Aunque todavía queda mucho por hacer, este campo de la biotecnología no está haciendo más que abrir las puertas a nuevas estrategias de control mediante terapias de precisión”.

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