El español que busca antibióticos en los genes de los mamuts
El antibiótico que resolverá la crisis de las superbacterias podría estar escondido en el genoma del mamut, el perezoso gigante o en nuestros parientes neandertales. Es la apuesta de César de la Fuente, el investigador español que ha iniciado un camino inexplorado hasta ahora: el de rastrear el genoma de los animales extintos –lo que ha bautizado como el extintoma– en busca de moléculas con posibles aplicaciones terapéuticas.
“Hemos desarrollado un nuevo modelo de inteligencia artificial (IA), de aprendizaje profundo o deep learning, para poder minar o explorar de manera sistemática los proteomas de todos los organismos extintos, desde el mamut al perezoso gigante, los elefantes antiguos y las plantas extinguidas”, explica a elDiario.es desde su despacho de la Universidad de Pensilvania. Este nuevo concepto de “desextinción molecular” lo presentaron en un trabajo publicado hace unos meses en la revista Cell Host & Microbe, en el que no solo reconstruyeron y sintetizaron estas secuencias identificadas por la IA, sino que comprobaron sus propiedades in vitro y en un modelo de ratón con dos tipos de infecciones bacterianas.
La idea se remonta al año 2020, cuando este coruñés de 37 años, que estudió Biotecnología en la Universidad de León y ha pasado por la Universidad de British Columbia (UBC) y el Instituto Tecnológico de Massachussets (MIT), empezó a estudiar las proteínas codificadas por el genoma humano en busca de fuentes de antibióticos. “Encontramos miles de secuencias nuevas, que jamás se habían encontrado antes”, explica. “Y esto nos llevó a la hipótesis de que quizá estas secuencias estaban presentes a lo largo del árbol de la vida, no solo en el proteoma humano moderno del Homo sapiens”. Fue así como publicaron el primer trabajo sobre el tema, fruto de la exploración del genoma de neandertales y denisovanos, y descubrieron un péptido con capacidad de atacar la membrana interna de las bacterias, la neandertalina 1.
Este pequeño fragmento de material genético estaba inserto en una enzima producida por los neandertales, la ATP sintasa, que produce ATP, la molécula fundamental en la obtención de energía celular. “El algoritmo recorre la proteína entera en toda su complejidad y encuentra fragmentos, como este, en rojo, que constituyen un potencial antibiótico”, indica, señalando el modelo que sostiene en la mano. “Y luego, con herramientas de biología sintética, extraemos esto, lo sintetizamos mediante métodos químicos y lo probamos contra bacterias in vitro y en ratones; esto es el antibiótico que hemos descubierto”.
Nombrando moléculas nuevas: la mamutusina
La neandertalina 1, que el investigador define como “la primera molécula descubierta en organismos extintos que funciona de manera terapéutica”, fue el primero de los muchos candidatos a medicamentos descubiertos en los organismos del pasado. En el trabajo más reciente, De la Fuente y su equipo afrontaron una tarea mucho más ambiciosa, la de saltar de los primeros humanos a la totalidad de los animales extintos de los que tenemos información genética.
Allí, agazapados dentro de otras proteínas, la lupa del algoritmo señaló pequeñas secuencias que tenían potencial de acabar con las bacterias. Después, las probaron en el laboratorio y vieron que funcionaban. “Tuvimos que inventarnos una nomenclatura para todas las moléculas que nos estamos encontrando”, asegura. “La mamutusina 2, que viene del mamut, milodonina 2, que viene del perezoso gigante, o milodón, y megalocerin 1, del ciervo gigante extinto o megalocero. Hemos tenido que crear un nuevo universo de nombres de estas moléculas”, sentencia.
Aunque estos fragmentos, llamados péptidos, están insertos en las proteínas como parte de su maquinaria, en ocasiones actúan de forma independiente y desempeñan funciones concretas, como es el caso de la insulina. Esto explicaría por qué estos “péptidos encriptados”, como los denominan, están insertos en estructuras más grandes y el metabolismo tira de ellos en caso de necesidad, como si el genoma fuera una navaja suiza. “Creemos que forman parte del sistema inmune innato de primera línea de defensa contra las infecciones”, señala el investigador. “Son fragmentos dentro de proteínas enteras que tienen capacidad antibiótica y que estaban escondidos, que jamás nadie había visto porque nadie había mirado allí”.
Arcaicos vs. modernos
¿Y por qué buscar en animales extintos? ¿No habrá fragmentos similares presentes en animales vivos que sean igual de útiles? “Minamos diez millones de secuencias y encontramos más de 37.000 péptidos que el ordenador predice que son antibióticos, de los que 11.000 no se encuentran en organismos vivos”, asegura De la Fuente. “O sea que un tercio más o menos no se encuentran en organismos vivos”. Si los extintos tienen más potencial o interés aún está por comprobar, pero los científicos sospechan que podrían albergar soluciones más novedosas o insospechadas, mecanismos que potencialmente podrían desbordar a las bacterias que se hacen resistentes, como el hecho de atacar su membrana interna. “Hemos sintetizado tanto péptidos encriptados arcaicos como modernos, queremos comparar si los extintos son mejores o no, y cómo afectan a la actividad de las moléculas y el sistema inmunitario”, asegura.
Queremos revivir, traer a la vida, moléculas que a lo mejor pueden ser útiles hoy en día y que se produjeron a lo largo de la evolución
Lo que está desarrollando en este momento De la Fuente es una manera de buscar antibióticos y medicamentos en un nuevo territorio; mientras hasta ahora se buscaba en plantas y animales que viven en lugares remotos del planeta, como el Himalaya o el Amazonas, ellos han decidido abrir los cajones del pasado y escrutar sus genomas. “Queremos revivir, traer a la vida, moléculas que a lo mejor pueden ser útiles hoy en día y que se produjeron a lo largo de la evolución”, resume el investigador español. “Hemos encontrado espacio secuencial al explorar estos genomas antiguos que nadie había mirado, y creo que puede haber propiedades emergentes; al estudiar estas moléculas extintas podemos encontrar nuevos fenómenos biológicos y aprender sobre el sistema inmune, y quizá sobre nosotros mismos”.
Ampliar la “caja de herramientas”
No es la primera vez que se buscan herramientas genéticas en el pasado, aprovechando la enorme capacidad de computación desarrollada en los últimos años. En 2022, un equipo de científicos españoles liderados por Raúl Pérez Jiménez, investigador del CIC Nanogune, recuperaron y reconstruyeron los sistemas de edición genética CRISPR Cas arcaicos, tal y como debieron usarlos las bacterias de hace 2.600 millones de años, en busca de nuevas herramientas de manipulación del ADN. “Veo paralelismos con nuestro trabajo”, asegura el genetista Lluis Montoliu, investigador del CNB-CSIC que participó en aquel hallazgo. “En el fondo es ir al pasado a buscar estrategias que pudieron ser exitosas y desaparecieron”, señala.
Quizás, en el futuro, podamos tomar una pastilla que contiene un péptido de un organismo extinto y la usemos para tratar una infección o la hipertensión arterial
Para Montoliu, el trabajo de César de la Fuente es muy interesante y un modo de ‘pensar fuera de la caja’, como dicen los anglosajones. “Me parece fascinante la premisa de la cual parte, que es la supuesta existencia de péptidos en otras especies ya extintas que supieron controlar con mayor eficacia las infecciones bacterianas y tratar de encontrarlas a través de estas búsquedas”, explica. El único problema que le ve a este enfoque es que está limitado en el tiempo, ya que solo pueden recuperar información genética de unos pocos millones de años de antigüedad. “Eso es relativamente poco –observa– porque no son tantas las generaciones que han pasado para pensar que se hayan podido desarrollar sistemas antibióticos tan distintos en los animales. Lo suyo sería mirar en decenas o centenares de millones de años para atrás, en los primeros animales, que probablemente exploraron estrategias antibióticas muy diferentes”.
El catedrático de Microbiología de la Universidad de Navarra Ignacio López-Goñi cree que es un trabajo serio y original, y una prueba de que con esta tecnología se pueden obtener potenciales péptidos antimicrobianos. En general, estas moléculas tienen menor espectro de acción que otro tipo de antibióticos, recuerda, por lo que pueden tener un efecto más limitado. “El hecho de que estas moléculas produzcan una despolarización de la membrana citoplasmática es original, porque los péptidos antimicrobianos que conocemos hasta ahora afectan a la membrana externa de las bacterias gramnegativas, pero puede tener efectos secundarios, porque pueden afectar también a las membranas de nuestras células”, advierte. A su juicio, quizá pueda ser muy interesante probarlos en bacterias muy concretas que sean ya resistentes a los antibióticos y que esto pueda suponer alguna ventaja, “pero no creo que de aquí salgan antimicrobianos de amplio espectro muy generales, sino para casos muy concretos”, manifiesta.
Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB), considera que se trata de una aproximación interesante e inesperada. Lo interesante, en su opinión, es que los autores han ideado una estrategia que permitirá escrutar y “desextinguir” muchísimas proteínas de organismos extintos, además de usar información de proteínas de organismos actualmente vivos. “El mayor potencial de la técnica propuesta es que amplía nuestra ”caja de herramientas“ genética, interrogando el conjunto de proteínas, es decir, el proteoma de muchísimos organismos para encontrar péptidos con actividades específicas de aplicación biomédica”, concluye. “Quizás, en el futuro, podamos tomar una pastilla que contiene un péptido de un organismo extinto y la usemos para tratar una infección, la hipertensión arterial u otras enfermedades”.
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