Cómo el genoma de 240 mamíferos nos dará claves sobre nuestras enfermedades

El genoma humano es nuestra caja de instrucciones. Hasta ahora los científicos habían examinado con detalle los diferentes genes que lo componen (proyecto Genoma) y buscado sus ‘interruptores' (proyecto ENCODE), pero si ampliamos el marco, podemos compararlos con los de otros animales filogenéticamente cercanos en busca de diferencias y semejanzas. Este es el objetivo del proyecto Zoonomia, cuyos resultados se publican este jueves en un paquete de 11 artículos en la revista Science, para los que los autores han comparado los genomas de 240 especies de mamíferos con el nuestro. 

En un gran proyecto internacional dirigido conjuntamente por la Universidad de Uppsala y el Instituto Broad, los investigadores han identificado hasta 4.500 elementos casi perfectamente conservados en la misma posición, lo que significa que compartimos alrededor de un 10% del ADN con el resto de mamíferos, incluidas especies tan dispares como el perro, el chimpancé o el murciélago. Y esta información puede servir para entender qué genes juegan un papel relevante en nuestra salud.

“Cuando estás mirando a 240 mamíferos que empezaron a evolucionar hace 100 millones de años hay una gran posibilidad de que que cada posición de los genes haya mutado, por puro azar”, explica Kerstin Lindblad-Toh, profesora de Genómica Comparada en la Universidad de Uppsala y autora principal de uno de los trabajos. “Ese 10% de posiciones que no han cambiado con el tiempo deben estar bajo selección, si han permanecido tanto tiempo es porque tienen una función”.

Un microscopio sobre la evolución

Gracias al análisis de estos datos masivos de secuenciación mediante técnicas de “aprendizaje automático” (machine learning), el estudio ha conseguido vincular algunas de estas regiones conservadas por la evolución con caracteres fundamentales como el tamaño del cerebro, el desarrollo del olfato o la hibernación. También se han obtenido datos sobre el momento en que los mamíferos empezaron a diferenciarse entre sí (antes del asteroide que mató a los dinosaurios) y sobre las especies que presentan menos diversidad genética y, por tanto, mayor peligro de extinción. Pero el plato fuerte de la investigación es el que se refiere a las implicaciones en nuestra salud.

“Para mí la gran meta era entender la enfermedad humana, y lo que vemos son mutaciones candidatas que podrían estar detrás de algunas enfermedades”, explica Lindblad-Toh a elDiario.es. La clave está en que hasta ahora, mediante la comparación entre genes humanos, veíamos muy bien los 20.000 genes que son las instrucciones para fabricar las proteínas, pero quedaban desenfocadas las regiones reguladoras, aquellas que indican dónde, cuándo y cuántas proteínas se producen.

“Las regiones del genoma que codifican proteínas están muy marcadas, se sabe muy bien, después de veinte años, cuándo empiezan y cuándo acaban”, explica Arcadi Navarro, investigador del Instituto de Biología Evolutiva (IBE, CSIC-UPF) y la Universidad de Pompeu Fabra, que ha participado en varios de los estudios. “Sin embargo, hay otras regiones funcionales que hacen cosas, que regulan, pero no tienen marcas tan claras. La manera de ver estas regiones es utilizar la propiedad de que están siendo vigiladas por la selección natural; si es muy importante cambian muy poco de una especie a otra”.

El problema de los análisis del genoma humano es que somos muy parecidos. Este proyecto nos ayuda a mirar en zonas que permanecían borrosas

A juicio de Navarro, el problema de los análisis del genoma humano es que somos muy parecidos y tenemos muy poca diversidad genómica. Esta nueva aproximación, en cambio, nos ayuda a mirar en zonas que permanecían borrosas, pero que pueden tener un papel relevante en caracteres como la longevidad, la regulación del colesterol o el nivel de azúcar. “Hasta ahora cuando nosotros estudiábamos el colesterol alto, ¿qué hacíamos?”, explica Navarro. “Mirábamos humanos con un nivel de colesterol y humanos con otro nivel”. “Eso está muy bien”, prosigue, “pero al final todos los humanos tenemos el colesterol parecido. Hay mutaciones que determinan el colesterol o nuestra longevidad que se fijaron hace dos o tres millones de años, pero nos diferencian de otros organismos”.

Una nueva visión de la enfermedad

Al tener un catálogo de regiones del genoma que han permanecido invariables, los científicos pueden completar su visión sobre enfermedades de lo más diverso, desde la diabetes a la esquizofrenia o el cáncer. En uno de los trabajos los investigadores han puesto su atención en el meduloblastoma, el tipo más común de tumor cerebral maligno en los niños, en el que han encontrado muchas mutaciones nuevas en posiciones conservadas durante la evolución. “En este cáncer tenemos genes que mutan en pacientes jóvenes y otras en mayores, así que podría haber un mecanismo diferente para meduloblastoma si eres mayor o joven”, explica Lindblad-Toh. “Quizá en un futuro, cuando el médico tenga un paciente con cáncer, y secuencie el genoma del tumor se podría encontrar una mutación cerca de esa zona y eso permitiría orientarle sobre qué tratamiento va a ir mejor”.

Óscar Fernández Capetillo, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) que no ha participado en el estudio, celebra estos interesantes resultados, pero considera prudente rebajar las expectativas en lo que se refiere a la investigación sobre el cáncer. “El valor añadido es que hasta ahora tratábamos de encontrar qué mutaciones podían afectar al cáncer mediante el estudio de asociación del genoma completo, el llamado GWAS”, explica. “Al estudiar cierto tipo de cáncer pediátrico, lo que hacen los autores es añadir algún nuevo tipo de base donde tendremos que prestar más atención. Además de las que ya conocíamos al comparar seres humanos, ahora las que comparamos con las de los mamíferos”. “Nos ayuda a poner el foco en algunas zonas a las que no habíamos prestado atención”, resume, “pero no es algo que vaya a revolucionar nuestra investigación”.

Nos ayuda a poner el foco en algunas zonas a las que no habíamos prestado atención, pero no va a revolucionar nuestra investigación

Óscar Fernández Capetillo (CNIO)

Arcadi Navarro, en cambio, está seguro de que a los oncólogos toda esta información les será de gran utilidad en el futuro. “Tener a su disposición estos genomas va a permitir detectar cambios dentro de la filogenia que acompañen la propensión al cáncer y, por tanto, lo que hace es darle a la comunidad investigadora una herramienta para ser capaces de asociar genomas con fenotipos relevantes. No solo caracteres como el tamaño del cerebro, sino también desde el punto de vista médico”.

El investigador pone el ejemplo del cáncer de piel, pues hay especies que son mucho menos sensibles a los melanomas que otras. “Ahora mismo –subraya– podemos ver cambios genómicos que unas tienen y otras no, y ahí podemos acabar siendo capaces de detectar los cambios que regulan la tendencia al melanoma”.

Sea donde sea que nos lleven estos hallazgos, los autores de los 11 artículos publicados en Science coinciden en que esto es solo el principio y que todo este material obtenido mediante la fuerza bruta de la computación dará lugar a muchos nuevos estudios. “Los enfoques utilizados para producir y analizar este gran número de genomas allanarán el camino para análisis similares a gran escala de otros grupos taxonómicos”, escriben. “El proyecto Zoonomia anuncia una nueva era en la que la producción conjunta de genomas de cientos de especies y abrirá la puerta a nuevas formas de comprender a los mamíferos, su evolución y a nosotros mismos”.