Investigadores españoles abren una vía inexplorada en la búsqueda de tratamientos contra la ELA
Las causas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) son todavía un misterio para la ciencia y, por eso, no existe un tratamiento eficiente para los pacientes que conviven con esta devastadora enfermedad neurodegenerativa. Tarde o temprano, las personas diagnosticadas con este trastorno dejan de poder caminar, hablar, comer y, al final, respirar por la muerte progresiva de las neuronas responsables del movimiento muscular.
El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) lleva años intentando iluminar uno de los grandes agujeros negros para la medicina. El equipo liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO, ha publicado un nuevo trabajo en la revista Molecular Cell que ofrece una primera hipótesis para entender el origen de la ELA: la acumulación de 'proteínas basura' en las neuronas motoras. Se trata de proteínas sin ninguna función –conocidas como ribosomales– que se acumulan indebidamente e impiden que la célula funcione bien hasta que colapsa porque los sistemas de limpieza celular dejan de operar.
Con esta nueva evidencia, la investigación sugiere que la ELA tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, que están también asociadas a un exceso de 'proteínas basura' disfuncionales, aunque en el caso de la esclerosis lateral amiotrófica el problema se reduce solo a las neuronas del movimiento.
El hallazgo es un primer paso que abre una vía inexplorada en la búsqueda de tratamientos, asegura Fernández-Capetillo, aunque se muestra cauto sobre si el descubrimiento puede trasladarse a “un ángulo terapéutico”. Es importante puntualizar que el grupo de investigadores, que ya ha publicado otros trabajos que aportan luz a este trastorno, ha decidido centrarse en los casos que cuentan con antecedentes familiares o genéticos. Es la llamada ELA hereditaria y supone el 10% del total de los pacientes.
Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos
El mecanismo por el que se produce la acumulación de 'proteínas basura' es complejo y se da en varios pasos, según las conclusiones de la investigación. La mayoría de pacientes de ELA hereditario –los que tienen familiares con el mismo trastorno– comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72 y esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. Estas toxinas se pegan al ADN y al ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos, explicó el mismo grupo de investigación en un trabajo previo para entender, como primer paso, por qué estos péptidos son tóxicos.
El trabajo publicado ahora en Molecular Cell, cuya primera autora es Oleksandre Sirozh, muestra que la toxina tienen un “efecto particularmente agudo” en la fabricación de nuevos ribosomas, una especie de factoría de producción de más proteínas dentro de la misma célula.
Como no puede completar su ensamblaje correctamente, empieza la disfunción. Así, “la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas”, describe Fernández-Capetillo. Al final, “estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras”.
A partir de este hallazgo, los investigadores exploraron cómo hacer que las células produzcan menos ribosomas. Para lograrlo “apagaron” con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro y comprobaron que, al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.
No obstante, los autores llaman a la prudencia en la interpretación de los resultados y advierten de la dificultad para trasladar el hallazgo a un tratamiento terapéutico. “Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos”, dimensiona Fernández-Capetillo.
De momento, subraya, estos experimentos simplemente indican “la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos” contra la ELA. “Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células”, matiza.
Las ‘proteínas basura’ aceleran el envejecimiento
El nuevo estudio, además, condujo accidentalmente a otro descubrimiento en un área diferente. En la investigación publicada, los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos. Son el componente celular encargado de la producción de ribosomas.
“En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.
Para la investigación que ahora se publica en Molecular Cell, explica el CNIO, los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero los autores observaron también, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.
Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales: así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.
Hasta ahora, se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo “es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, indica Fernández-Capetillo.
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