El laboratorio de la longevidad: diccionario para entender los tratamientos que pretenden alargar nuestras vidas

Envejecer es una experiencia universal y también la principal fábrica de enfermedad. Frente a quienes fantasean con la inmortalidad digital o venden promesas de juventud eterna, la gerociencia avanza por un camino más ambicioso: entender los mecanismos biológicos del envejecimiento para atacar de raíz muchas de las patologías que lo acompañan. Porque el deterioro asociado a la edad no es solo el telón de fondo del cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas, sino uno de sus motores fundamentales. Si logramos intervenir ahí, podríamos reducir de forma simultánea múltiples dolencias y, con ellas, buena parte del sufrimiento y la dependencia que marcan la vejez.

Sabemos que el envejecimiento no es un proceso inmutable sobre el cual no es posible actuar. La salud y la longevidad humana han experimentado un enorme cambio en el último siglo, demostrando que hay vías de actuación eficaces que pueden permitirnos alcanzar edades avanzadas en buen estado de salud. Un experimento clave que cambió la forma de entender el estudio de la biología del envejecimiento y la posibilidad de modificarlo se realizó hace ya más de tres décadas. Tras generar mutaciones al azar en una población de gusanos surgían individuos capaces de vivir hasta el doble que sus compañeros. Estudiar qué vías están controladas por esos genes alterados podría permitirnos descifrar por qué envejecemos y darnos pistas sobre posibles tratamientos que emulen lo que las mutaciones genéticas consiguen.

Desde entonces, se han propuesto varias características distintivas del envejecimiento biológico y cada una de ellas se asocia con propuestas terapéuticas particulares. A continuación, repasaremos algunas de las más estudiadas, a veces con resultados prometedores, a veces muy decepcionantes, pero que constituyen la auténtica avanzadilla de las propuestas surgidas de las primeras décadas de investigación sobre el envejecimiento.

Restricción calórica

La intervención antienvejecimiento más ampliamente aceptada, y que parece ser efectiva en multitud de especies, es la restricción calórica. Consiste en reducir sensiblemente la ingesta de calorías sin caer en mal nutrición. Puede parecer fácil, pero no lo es y no se debe intentar si no es bajo un estricto control y seguimiento médico.

Además de haberse probado experimentalmente en gusanos, moscas, ratones o simios, hace unos años se realizó un estudio en humanos a los que se les propuso reducir su ingesta de calorías un 25%, el estudio CALERIE. El promedio de reducción calórica conseguido por los participantes se quedó en un 12%, pero tras dos años de intervención los parámetros usados para deducir el envejecimiento biológico, en este caso el estado de metilación del ADN, mostraron una ralentización del ritmo de envejecimiento de entre el 2 y el 3%, lo que equivaldría a una disminución en el riesgo de mortalidad semejante a dejar de fumar. No está mal.

Pese a ello, no parece una medida que se pueda adoptar a nivel poblacional de manera sencilla. Por eso, desde hace tiempo los investigadores se afanan en tratar de descubrir qué vías metabólicas, qué respuestas de señalización, se activan o bloquean como resultado de la reducción de la ingesta de calorías para tratar de replicar el efecto de manera farmacológica.

Además de resultar más cómodo, y, por tanto, más sencillo de implementar, podría permitirnos obtener el máximo beneficio de esta intervención sin exponerse a los riesgos o daños derivados de alterar la dieta. Para poder desarrollar un fármaco con la capacidad de imitar los efectos positivos de la restricción calórica, primero es necesario identificar la molécula o moléculas que median este efecto y eso supone iniciar una búsqueda basada en ciencia básica.

Sirtuinas

Esta búsqueda obtuvo resultados cuando algunos investigadores apuntaron a las sirtuinas, unos genes que en su versión más sencilla en levaduras parecían estar controlando la longevidad tras la restricción calórica. A la propuesta de las sirtuinas como diana le siguió la idea de que el resveratrol, un polifenol que se encuentra en varios productos de la dieta (entre ellos la uva y su derivado, el vino), era un activador del “gen de la longevidad”.

Algunos recordarán la fiebre por el resveratrol, que en pastillas, cremas o como suplemento se podía encontrar hasta hace pocas fechas en multitud de productos que se vendían bajo la promesa de conservar la juventud. Las investigaciones que identificaban a las sirtuinas como capaces de conferir prácticamente la inmortalidad y al resveratrol (y al vino) como un activador de las mismas fueron ampliamente desacreditadas por muchos laboratorios que no fueron capaces de replicar esos descubrimientos o que sembraron muchas dudas de su validez.

NAD+

Al resveratrol y otros compuestos sintéticos más potentes que se desarrollaron le siguió la propuesta de la Nicotinamida Adenina Dinucleótido (o NAD+) como molécula relevante en la señalización de la restricción calórica. Esta molécula serviría de manera natural como sensor del estado nutricional de la célula y dispararía los mecanismos de defensa que se activan ante la carencia de alimentos y que culminarían en la protección frente al envejecimiento. Entre los mediadores de ese efecto iniciado por el NAD+ vuelven a aparecer las sirtuinas.

Al parecer, el NAD+ va disminuyendo con la edad y se ha propuesto que una suplementación con NMN (mononucleótido de nicotinammida) o con NR (ribósido de nicotinamida), precursores del NAD+, podría ser una estrategia eficaz para restaurar los valores 'juveniles' de esta molécula, ayudando al organismo a activar las vías reparadoras del envejecimiento. Siguen sin existir evidencias en humanos de que esta propuesta sea viable, suficientemente segura ni eficaz.

Metformina

Originalmente desarrollada como fármaco eficaz en el control de la glucosa en pacientes de diabetes tipo 2, los estudios en animales, y algunas observaciones en humanos, apuntan a una posible actividad promotora de la salud a edad avanzada de la metformina. Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero parece que de nuevo interviene en el control del estado metabólico de las células, promoviendo rutas de señalización que favorecen la reparación y el mantenimiento celular.

La metformina activa una enzima llamada AMPK (proteína quinasa activada por AMP), que regula el metabolismo energético además de favorecer la 'autofagia'. Este proceso de autofagia viene a ser el mecanismo de limpieza y reciclaje de componentes celulares dañados y es clave en el mantenimiento de la salud celular. Se ha demostrado que eliminar la basura celular ayuda a mantener en buen estado a las células y hacerlo aprovechando y reusando sus componentes es energéticamente saludable.

Existe una ambiciosa propuesta para llevar a cabo un amplio estudio en humanos para tratar de determinar hasta qué punto la metformina es capaz de producir un retraso en el desarrollo o la progresión de enfermedades crónicas relacionadas con la edad. El denominado estudio TAME seguirá a 3.000 personas de entre 65 y 79 años sanas que tomen metformina sin padecer diabetes tipo 2.

Rapamicina

Una intervención antienvejecimiento que cuenta con muchos defensores se basa en el uso del fármaco inmunosupresor rapamicina. Se trata de un fármaco que originalmente se desarrolló para mantener inactivo el sistema inmunitario de los pacientes que debían recibir un trasplante, evitando con ello el rechazo del nuevo órgano trasplantado. La rapamicina inhibe a una proteína clave en el control del estado nutricional de las células, la proteína mTOR.

Esta proteína es un nudo del entramado molecular que debe decidir si favorecer el crecimiento, porque las condiciones son favorables con abundancia de nutrientes, o si, por el contrario, debe disminuir la actividad y favorecer el estado de mantenimiento y reparación por escasez de alimento, activando, por ejemplo, la autofagia ya mencionada. El ayuno inhibe mTOR y tratar con rapamicina sin restringir los alimentos engañaría a la célula, haciéndola creer que se encuentra en un estado de deprivación.

Pese a que los defensores de la rapamicina como molécula antienvejecimiento aseguran que las dosis a las que se utilizaría con este fin son inferiores a las empleadas en la clínica cuando se busca inmunosupresión, sería conveniente encontrar nuevos fármacos capaces de replicar el efecto antienvejecimiento sin causar efectos secundarios indeseados. Para ello se ha iniciado la búsqueda de los denominados 'rapálogos', homólogos de la rapamicina, que en este momento ya se están comenzando a estudiar en poblaciones humanas.

Senescencia celular

Hace ya seis décadas, el investigador del Instituto Wistar de Filadelfia Len Hayflick, describió que las células humanas no son inmortales y que cuando han experimentado un cierto número de divisiones celulares cesan en su capacidad de dar lugar a células hijas entrando en una especie de letargo celular que denominó 'senescencia celular'. Las únicas células humanas dotadas de inmortalidad son las células germinales que transmiten el mensaje genético de generación en generación, además de las células tumorales, que en su desquiciado camino hasta convertirse en células malignas deben perder los mecanismos básicos de control celular y entre ellos, el de la senescencia.

Décadas de investigación posterior han permitido entender mejor esta defensa básica de nuestras células. Cuando una célula recibe una agresión que daña componentes esenciales, por ejemplo el mensaje genético, utiliza dos vías para impedir que las alteraciones causadas puedan perpetuarse y expandirse. La primera, y más inmediata y drástica, es quitarse de en medio sacrificándose por el bien común en lo que se denomina una respuesta de 'apoptosis'.

Una vía alternativa, más sutil y completa, es entrar en ese letargo celular que caracteriza a la senescencia. Las células frenan toda posibilidad de volver a dividirse y al mismo tiempo montan una compleja respuesta que implica expulsar al exterior toda una gama de moléculas señalizadoras que, según empezamos a entender, promueven la reparación y regeneración del tejido en el que se encuentran.

Estas secreciones tienen un papel positivo cuando la respuesta es adecuada y el organismo es plenamente funcional, pero parece que al envejecer comenzamos a acumular demasiadas de estas células senescentes en nuestros tejidos. Las secreciones de estas células senescentes que se apilan en nuestro organismo comienzan a generar señales aberrantes de inflamación y reparación que dañan nuestros órganos causando inflamación crónica y procesos de fibrosis que son característicos del envejecimiento y que no permiten a nuestro organismo funcionar correctamente.

En la última década, la investigación destinada a desarrollar terapias que tienen como objetivo a las células senescentes, o senoterapia, ha experimentado un enorme auge, en buena parte debido a los espectaculares resultados obtenidos por la investigación básica.

Se han desarrollado animales modificados genéticamente que simulan el efecto de una terapia que fuese capaz de limpiar de células senescentes el organismo mientras este envejece. Como resultado, los animales vivieron más tiempo en mejor estado de salud. Ratones de edad avanzada mostraban una actividad y un aspecto propios de ratones mucho más jóvenes.

Los fármacos senolíticos ya se están probando con pacientes en ensayos clínicos frente a la demencia, la artrosis, la EPOC y el covid persistente

Senolíticos

Sustentándose en los prometedores resultados obtenidos con animales modificados genéticamente, muchos laboratorios se lanzaron a la búsqueda de compuestos capaces de inducir la muerte celular específica de las células senescentes, los denominados 'senolítico'. Para ello, se estudian las vulnerabilidades desarrolladas por estas células para atacar debilidades que no muestran las células activas del organismo. Estas búsquedas, más o menos racionales o más o menos azarosas, han permitido identificar un puñado de moléculas que podrían desarrollarse en el futuro como fármacos senolíticos. Algunos de ellos se encuentran ya en fase de estudio en ensayos clínicos con pacientes, en donde deberán demostrar su seguridad y eficacia para convertirse en potenciales fármacos a nuestra disposición. Compuestos naturales como la quercetina o la fisetina y fármacos aprobados para otras indicaciones como el dasatinib son algunos de los senolíticos que se están ensayando en la actualidad frente a demencia, artrosis, EPOC, y covid persistente.

Senomórficos

Una alternativa al desarrollo de compuestos que matan a las células senescentes es el de moléculas capaces de alterar ese estado para convertirlo en inocuo, o senomórficos. Puesto que los efectos perjudiciales causados por estas células derivan de sus secreciones al entorno celular, se han propuesto varias moléculas capaces de bloquear con precisión las vías moleculares implicadas en promover las secreciones. Varias de estas moléculas resultan ser compuestos anti-inflamatorios que bien podrían ejercer un efecto terapéutico mediante una actividad senomórfica.

Terapias Car-T

Una vía experimental que aprovecha el enorme éxito del desarrollo de la inmunoterapia frente al cáncer es la de la generación de células CAR-T que reconozcan y eliminen células senescentes. Del mismo modo que los tumores se esconden del sistema inmunitario para no ser reconocidos y destruidos por este, durante el envejecimiento las células senescentes parecen poder acumularse porque no son debidamente eliminadas por nuestras propias defensas.

Descubrirlas y hacerlas visibles permitiría un control más eficaz y natural de su acumulación, reduciendo su efecto perjudicial. Para ello, se han modificado linfocitos T de ratón para forzar el reconocimiento de una proteína expuesta en el exterior de las células senescentes, la proteína uPAR. Esta proteína funcionaría a modo de bandera que marcaría a esas células como senescentes y, por tanto, como dianas de la acción de las CAR-T anti-uPAR.

Los resultados en ratón son espectaculares, los animales viven más tiempo en mejor estado de salud. Un reto, sin embargo, al que se enfrenta esta estrategia es que requiere de la identificación de una proteína verdaderamente única en la superficie de las células senescentes. De lo contrario nos arriesgaríamos a eliminar células que puedan ser valiosas y que no sean senescentes. Además, la aplicación de una terapia CAR-T no está exenta de dificultades técnicas, es muy costosa e implica unos enormes riesgos que habría que sopesar frente a los potenciales beneficios.

Reprogramación celular

Cuando el investigador británico recientemente fallecido, John Gurdon, demostró que era posible trasplantar la información genética de una célula diferenciada, especializada en una función concreta, a un ovocito al que previamente se le había eliminado su propia información, y que esa célula, implantada en una nueva rana 'madre de alquiler', era capaz de dar lugar a todo un nuevo organismo genéticamente idéntico a la célula de origen, se demostró que la identidad celular era reversible.

Frente al dogma de que el proceso que conduce a las células embrionarias pluripotentes a diferenciarse para desarrollar todas las sagas celulares que conforman el embrión y posteriormente el organismo adulto era irreversible, Gurdon demostró que existía la posibilidad de emprender el camino a la inversa. Pero no solo revertimos el estado de diferenciación celular, sino que además rejuvenecemos por completo a la célula, devolviéndola al minuto cero de su existencia. Estos descubrimientos fueron posteriormente replicados en el experimento que dio lugar a la archifamosa oveja Dolly, que por ser un mamífero y tener nombre tuvieron una enorme repercusión en todo el mundo.

Ya en la primera década de los años 2000, el investigador japonés Shinya Yamanaka demostró que era posible reproducir este fenómeno de 'reprogramación celular' en células en cultivo en el laboratorio empleando para ello únicamente cuatro genes: Oct4, Sox2, Klf4 y Myc (u OSKM). Los descubrimientos de Gurdon y Yamanaka los llevaron a compartir el Nobel de Medicina en 2012, un premio que parecía augurar enormes avances en terapia celular y regenerativa, pero que aún hoy en día tratamos de aplicar a la clínica de manera segura y eficaz.

Mientras tanto, la investigación en reprogramación celular con factores genéticos definidos continuó avanzando y un grupo español comandado por Manuel Serrano demostró que la expresión de estos genes en un ratón era capaz de desdiferenciar por completo las células del organismo hasta convertirlas en pluripotentes embrionarias, lo cual es asombroso pero poco práctico, porque las células embrionarias crecen como un tumor benigno denominado teratoma.

Posteriormente, un grupo chino demostró que los cuatro genes empleados por Yamanaka podían ser sustituidos por siete compuestos químicos. Y finalmente, un investigador español, Alejandro Ocampo, trabajando en el laboratorio dirigido por otro español, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en el Instituto Salk de La Jolla en California, demostró que, si se permitía la expresión de los factores OSKM de manera breve y cíclica, sin llegar a causar desdiferenciación, en un ratón que sufría de envejecimiento prematuro, los animales vivían más tiempo y en mejor estado de salud.

Este resultado es espectacular y se ha reproducido después en animales envejecidos de manera natural. La sugerente idea de que podemos realizar un tratamiento sobre nuestras células envejecidas y devolverlas a una edad juvenil implica la posibilidad no ya de retrasar o ralentizar el envejecimiento, sino de un verdadero rejuvenecimiento. Con todo, dominar el procedimiento con exactitud para evitar efectos indeseados derivados de una desdiferenciación que lleve a las células a perder su identidad (y su función) y conseguir únicamente un borrado de las marcas de la edad parece aún ciencia ficción. O no.

Una posibilidad es aplicar estos compuestos químicos que demostraron ser capaces de sustituir a los genes de Yamanaka, los OSKM. Y dar con una combinación que permita únicamente replicar el beneficio del borrado de la edad sin alterar la identidad celular. Un sueño científico quizás no tan lejos de nuestro alcance. Mientras tanto, grandes fortunas de Silicon Valley han movilizado recursos para invertir en esta dirección, creando Altos Labs con el objetivo de impulsar la investigación en reprogramación celular para tratar de entender mejor este proceso y derivar de ese conocimiento una posible aplicación que nos permita plantear terapias verdaderamente rejuvenecedoras.

Existen muchas otras propuestas más o menos fundamentadas. En algunos casos, viejas ideas que nunca lograron asentarse con datos robustos y resultados contundentes, lo que les ha hecho ir perdiendo adeptos. Otras son hipótesis aún poco desarrolladas.

Antioxidantes

La vieja idea de que el envejecimiento es básicamente una cuestión de oxidación y que atiborrarse a antioxidantes a través de la dieta y mediante suplementos nos iba a permitir combatirlo se encuentra en los últimos años bastante desacreditada. La relación entre los radicales de oxígeno, la oxidación y el envejecimiento, y en general con los procesos patológicos, parece bastante compleja y no se sustenta en una idea simple de causa-efecto sobre la que poder actuar.

Telómeros

Las estructuras que protegen los extremos de nuestros cromosomas, los telómeros, prometían guardar el secreto de por qué envejecíamos y eran muchos los laboratorios empeñados en conseguir terapias que permitiesen reparar y mantener su longitud intacta para impedir el envejecimiento.

Existen, sin embargo, muchas dudas con respecto a la generalidad de estas hipótesis, lo que ha llevado a cierta decepción en el campo. Pese a ello, hay iniciativas encaminadas a aprovechar nuestro conocimiento de la dinámica telomérica con la intención de derivar terapias para enfermedades del envejecimiento concretas que parecen contar con mayor evidencia de la implicación de los telómeros en su patología.

Microbiotia / Probióticos

Estamos en una era en la que se suceden grandes descubrimientos relacionados con la enorme contribución e influencia de la microbiota a numerosos procesos relacionados con la salud y la enfermedad, y el campo del envejecimiento no está exento de su cuota de resultados sorprendentes sobre lo que alterar la microbiota puede lograr.

Parece claro que alterar los microorganismos que comparten nuestro cuerpo tiene una enorme influencia en nuestra longevidad, pero aún estamos lejos de entender de qué modo y cómo podemos actuar sobre ello en nuestro provecho. El chocante experimento en el que se dio de comer excrementos de peces longevos a peces de vida corta para obtener una mayor longevidad apunta hacia un posible tratamiento mediante probióticos que permitan establecer una microbiota que nos ayude a vivir más tiempo en mejor estado de salud.

Parabiosis

Son experimentos basados en el intercambio de plasma sanguíneo (plasmaféresis), más propios de películas inspiradas en la historia de Frankenstein. Al compartir la circulación sanguínea de animales jóvenes con la de animales viejos se han descrito los efectos rejuvenecedores de factores presentes en la sangre joven. Existe una contribución relacionada con la dilución de factores negativos presentes en la sangre del organismo envejecido, pero también hay un aporte de factores rejuvenecedores presentes en la sangre del organismo joven. Pese a una intensa búsqueda de tales factores, todavía desconocemos cómo funcionan y mucho menos aún si funcionarían en humanos y cuáles son los riesgos asociados.