Isabel Sola: “Los adolescentes y los niños son necesarios para alcanzar una inmunidad del 90%”

Las vacunas españolas están teniendo un agosto ajetreado. Primero, la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) paralizó los ensayos en humanos de la vacuna desarrollada por el equipo de Mariano Esteban, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), sin precisar las razones. Tampoco si se trataba de una decisión temporal o definitiva. Al ser hasta entonces la más adelantada, los focos se pusieron sobre los proyectos restantes: dos más llevados a cabo en el CSIC y otro en una farmacéutica catalana, de momento la única que ha recibido luz verde para iniciar la fase clínica con personas.

Isabel Sola es una de las mayores expertas del país en coronavirus y codirige junto a Luis Enjuanes el laboratorio del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) encargado de realizar otra de las vacunas del CSIC. Esta se basa en la tecnología del ARN mensajero, como Pfizer y Moderna, pero mejorada. Además, están investigando su aplicación intranasal, una fórmula novedosa a la que atribuyen “muchísimas bondades” pues protege directamente en la puerta de entrada de la COVID-19: las mucosas. Preguntamos a la bióloga por los detalles su vacuna –que está buscando el apoyo de una empresa privada que la pueda fabricar a gran escala–, las terceras dosis y la inmunización en menores de 12 años.

La suya es la vacuna del CSIC más adelantada después de la de Mariano Esteban. ¿Qué han descubierto hasta ahora y en qué fase están?

Estamos en la etapa preclínica. Es decir, estudiando cómo funcionan los experimentos en modelos animales pequeños, como de ratón. La administración será intranasal, que da inmunidad en las mucosas y protege completamente. Lo que pasa es que los expertos en vacunas, todos, nos han dicho que debemos trabajar en paralelo en la dosis intramuscular porque es lo más habitual y lo que las agencias reguladoras quieren. Es algo nuevo que acabamos de incorporar a nuestra línea de investigación.

¿Cuáles son las ventajas de la administración intranasal?

Tiene la ventaja de que se administra la misma vía por la que entra el virus en nuestro cuerpo, a través de la mucosa de la nariz. Los tejidos de las mucosas (nasales, oculares, respiratorias) son los que primero se encuentran con la vacuna. La reconocen y generan una respuesta que inicialmente está localizada ahí, justo en la puerta de entrada de la COVID, y que tiene unos componentes diferentes a los de la inmunidad intramuscular. Son los anticuerpos IgA que se segregan y tienen la particularidad de atravesar la mucosa y quedarse en las secreciones. Entonces, antes de que el virus entre en las células, la propia secreción de la mucosa se encuentra con los anticuerpos que le impiden entrar.

Ahora hay varias vacunas de las autorizadas, como AstraZeneca o CanSino, que están empezando a hacer ensayos clínicos para darlas de forma intranasal. Es una línea de trabajo con mucho futuro porque ya se sabe las bondades que tiene. Pero todo en ciencia lleva su tiempo.

En cuanto a la tecnología de su vacuna, ¿en qué se diferencia del ARN mensajero de Pfizer y Moderna? ¿Lo mejora de alguna manera?

El ARN es una molécula mensajera, es decir, es portadora de información para que una vez dentro de la célula esta la interprete y ejecute una serie de instrucciones. El ARN de Moderna o de Pfizer tiene entre 4.000 y 5.000 letras, que llevan la información para producir la proteína S, la espícula, que es la que forma la corona del coronavirus. Nuestro ARN en cambio tiene 25.000 nucleótidos: es como seis veces más grande. Eso significa que porta mucha más información.

¿Qué información lleva?

Pues una máquina que le permite copiarse miles de veces. Si ponemos una molécula de ARN dentro de una célula, ella, por sí misma, hará miles de copias idénticas en cuestión de horas. Esto quiere decir que podemos utilizar dosis mucho más pequeñas, porque las células que la reciben la amplifican, y por lo tanto, se simplifica la producción de la vacuna.

La segunda propiedad es que, además de portar la maquinaria de replicación, lleva otras proteínas del virus, como la proteína M o la proteína N. ¿Para qué valen? Cuando nosotros nos infectamos, nuestro sistema inmune no reconoce solo la proteína S de la espícula y genera una respuesta contra ella, sino que además lanza una respuesta celular frente a la proteína M y la N. Esto mejora la potencia de la vacuna porque consigue tener el virus controlado de una manera más completa.

La complejidad de lo que cuenta, unido a que ahora deben desarrollar también la administración intramuscular, ¿cree que va a retrasar la salida al mercado de esta vacuna? ¿Qué fechas manejan?

Es muy complicado dar fechas, pero nuestro horizonte más realista sería en el próximo año. Hay que ver nuestra vacuna como de segunda generación. Es decir, las que hay ahora están demostrando una efectividad y una seguridad fantásticas y nos están permitiendo cambiar el horizonte de la pandemia. Al menos en el primer mundo. Pero en ciencia uno piensa en mejorar lo que hay. Nos vemos un poco más en esa línea: la de avanzar en el campo de las vacunas de ARN y añadirles un nuevo valor. Pero no dejamos de ponernos presión para ir lo más rápido posible.

Nosotros podemos tener ideas fantásticas, pero si eso no se transfiere a una farmacéutica que las genere a gran escala, no habremos logrado gran cosa. Habremos avanzado en lo académico, pero necesitamos siempre una compañía aliada que produzca la vacuna.

¿Hay una urgencia real en obtener una vacuna española o funcionarán como reserva en el caso de que fallen las extranjeras?

Quizá nuestra vacuna no cambie la situación de España porque afortunadamente el porcentaje de gente vacunada crece cada día. Pero estaremos ahí para otros países que puedan necesitar una vacuna como la nuestra. O, por lo menos, habremos logrado avances en este campo para estar mejor preparados para el futuro.

Pero es importante contar con una tecnología propia...

Al principio no se sabía cómo iban a responderlas los productores de vacunas o si iba a haber suficientes. Afortunadamente las cosas han ido razonablemente bien. Esa urgencia enorme no está ahí. Ahora bien, que España pueda desarrollar vacunas frente a la COVID es un movimiento estratégico. Demuestra la capacidad de un país de responder a una pandemia como la que hemos vivido. Es importante desde el punto de vista de la investigación y desde el punto de vista industrial, esencial para poder llevar una vacuna al mercado. Nosotros podemos tener ideas fantásticas pero si eso no se transfiere a una farmacéutica que lo genere a gran escala, no habremos logrado gran cosa. Los científicos habremos avanzado en lo académico, pero necesitamos siempre una compañía aliada que produzca la vacuna.

La vacuna del CSIC desarrollada por Mariano Esteban colabora con la farmacéutica Biofrabri. ¿Tiene su vacuna ese apoyo privado?

Esta situación de emergencia nos ha hecho mirar al exterior y ponernos en contacto con compañías que tengan la capacidad para desarrollarla a gran escala. Sí que estamos buscando esa línea de colaboración o transferencia. Ha sido un salto cualitativo en lo que nosotros habíamos hecho hasta ahora, que era estrictamente investigación para publicar. Ahora buscamos que se pueda trasladar a la vida real a través de los ensayos clínicos o las colaboraciones con empresas.

¿Y por parte de la Administración pública?

También tenemos el apoyo del CSIC y del Ministerio de Sanidad, que están comprometidos a que los candidatos españoles, si funcionamos bien, podamos esperar al menos la Fase I del ensayo clínico en humanos. Eso es fundamental porque te abre la puerta a la Fase II y la Fase III. Pero además, en el peor de los casos, si no llegamos a esas fases porque el coste es enorme y no hubiera una compañía detrás, ya tendríamos validado un candidato. Eso supone un avance enorme en una situación de emergencia futura.

He visto que apoya la vacunación en niños. ¿Cree que si no se inmunizan la “sexta onda” podría generarse en los colegios?

Lo que es evidente es que las personas que se están infectando ahora son las que no están vacunadas. Es cierto que en niños la infección no siempre va acompañada de una enfermedad severa, aunque en algunos casos pueden aparecer complicaciones. También pueden transmitir el virus a otras personas que, aunque estén vacunadas, no están protegidas, como hemos visto antes. Con la variante Delta, que se transmite fenomenal, vamos a necesitar un 90% de la población vacunada. Los jóvenes y los niños son necesarios para alcanzar un buen nivel de inmunidad.

Porque es seguro que habrá vacuna infantil...

Aquí la clave está en que las vacunas sean seguras para los niños. Ahora se están haciendo ensayos clínicos en los más pequeños, de 5 a 12 años. Demostrarán la seguridad y la eficacia que tienen las vacunas y, si todo ha ido bien, la posibilidad de vacunarlos no reviste mayores complicaciones. De hecho, van a contribuir a conseguir esa inmunidad general a la que a la que aspiramos, porque sin ella el virus se sigue moviendo. No hay más misterio.

En niños la infección no siempre va acompañada de una enfermedad severa, aunque en algunos casos pueden aparecer complicaciones. También pueden transmitir el virus a otras personas que, aunque estén vacunadas, no estén protegidas.

Volviendo a los ensayos. Todos los ojos están sobre el de Esteban. ¿Cree que finalmente la AEMPS le permitirá seguir adelante con la fase en humanos o estamos ante una suspensión irreversible?

No sé exactamente en qué consiste el informe sobre la vacuna de Mariano Esteban. Pero en estos procesos de revisión es relativamente normal que una agencia te pida más información o que revises los datos que has presentado. Muchas veces se pueden hacer preguntas que no tienen respuesta en esos datos. O significa únicamente que tienes que repetir un experimento para ampliar el tamaño de la muestra. Yo no tengo información sobre este caso concreto, pero cualquiera de estos procesos son reversibles. Se puede requerir más información o determinados cambios que permitan seguir adelante. No hay por qué interpretar que va a ser irreversible y que la vacuna de Mariano Esteban no va a seguir adelante. Hay que ser prudentes y esperar a lo que diga la AEMPS.

Las ministras Diana Morant y Carolina Darias ponen el foco sobre las otras dos vacunas del CSIC cuando se les plantea qué ocurrirá con la de Mariano Esteban. ¿Les preocupa que cualquier imprevisto o papel se interponga en la fase clínica?

No lo pensamos mucho. La ciencia tiene ese componente de incertidumbre. Tu producto puede funcionar muy bien y luego, cuando das el salto a humanos, que no suceda eso. Nosotros tenemos una gran confianza en nuestro candidato. Y ojalá todo vaya bien y no haya ninguna clase de imprevistos, pero a veces es inevitable. Ahí está el ejemplo de la vacuna de Curevac. Tenía una trayectoria muy extensa, experiencia y conocimiento como los que más. Cuando hicieron el ensayo clínico vieron que tenía una protección del 50% y que no era suficiente para seguir adelante. Con esa incertidumbre hay que convivir. ¿Y cómo se soluciona? Asegurándose de que lo haces de la mejor forma posible en cada pequeño paso que des.

Contaba Mariano Esteban lo duras que son las agencias de control durante el desarrollo de una vacuna. ¿Ya han empezado ustedes a intercambiar informaciones con la AEMPS? ¿Qué es lo que más les preocupa de cara a su ensayo?

Tuvimos una primera toma de contacto hace tiempo con la AEMPS que no se ha continuado hasta que no tengamos datos más presentables. Están muy abiertos y con muy buena disposición para colaborar en el diseño más satisfactorio del ensayo. ¿Qué es lo que nos preocupa? La efectividad, por supuesto. Cuando en modelos animales tienes eficacias que son muy buenas te da una cierta seguridad, pero no la garantía del 100%. Y desde luego la seguridad. Que no haya nada inesperado. Y eso es algo que hasta que no la administras a un humano, no lo puedes saber.

No es raro que cuando empiecen la fase clínica casi toda la población haya recibido ya su pauta completa. ¿Cómo se procedería para encontrar voluntarios?

El ensayo de Fase I es relativamente pequeño, con varias decenas de personas, 100 como mucho. Pero los ensayos clínicos suelen ser multicéntricos, no se hacen en un único país para conseguir una muestra heterogénea de población y asegurar que tu vacuna funciona con distintas razas, distintas edades y en distintas condiciones. Se están haciendo muchos ensayos clínicos en países en los que hay muy poca gente vacunada, como Sudamérica o Vietnam. De hecho, Pfizer no solo los hizo en Reino Unido y Estados Unidos, sino también en Sudáfrica y Brasil. Así que no sería una cosa extraña tener que irse a otro país.

No hay porque interpretar que la decisión de la AEMPS va a ser irreversible y que la vacuna de Mariano Esteban no va a seguir adelante. Hay que ser prudentes.

Hablemos ahora de la tercera dosis. Se está empezando a debatir si habría que ponérsela a los más vulnerables, como los internos de las residencias o las personas con patologías. ¿Qué opina usted?

Yo creo que hay que distinguir. No hay evidencias de que sea necesaria una tercera dosis para todos. Otra cosa son los grupos de población en los que dos dosis no son suficientes. Me refiero a las personas que están inmunodeprimidas, bien porque tienen un problema genético en su sistema inmune o porque tienen enfermedades que afectan a las células inmunes o porque están recibiendo ciertos tratamientos que les inmunodeprimen. Aunque la inmunidad celular se estudia menos y siempre conviene tenerla presente, el que no tengan anticuerpos hace pensar que su protección está incompleta. Quizá sería conveniente que esta gente la recibiera.

Otro grupo que podría ser candidato son los mayores. Pero se necesitarían datos sobre su inmunidad a día de hoy, ocho meses después de haber recibido la vacuna. En las últimas semanas de julio ha habido un aumento de positivos en las residencias de mayores. Si la protección está declinando, es necesario vigilarlos muy de cerca porque no vamos a esperar a que muera más gente. Hay que tomar decisiones anticipándonos a eso. Pero no diría que haya que empezar mañana mismo a ponerles una tercera dosis. Creo que todavía es prematuro.

Es curioso que Occidente haya comenzado a debatir sobre esto cuando ni siquiera se ha acabado con el programa de vacunación normal. ¿A qué se debe esta fiebre por la tercera dosis? ¿Son las farmacéuticas las que nos han convencido de que así sea?

Hay un poco de retroalimentación entre las farmacéuticas y los países, sí. La cosa empezó hace tres semanas porque Pfizer publicó un artículo en el que decían que seis u ocho meses después de poner la vacuna, el porcentaje de protección había bajado de un 90% a un 80%. Eso lo acompañaron de un informe interno en el que aseguraban que la tercera dosis aumentaba la respuesta inmune. Lógicamente. Pero es curioso porque estas mismas compañías han dicho que sus vacunas siguen conservando una efectividad de más del 80% contra la variante Delta (frente al 90% contra Alfa) y que no hay que preocuparse.

Cuando el número es el mismo, pero dentro del debate de la tercera dosis, el discurso cambia. En un caso lo interpretamos como que la vacuna sigue siendo efectiva y en el otro como que la efectividad está cayendo y vamos a necesitar una tercera dosis. Entonces quizá sí están forzando las cosas. Pero insisto, no hay que perder de vista que la inmunidad puede ir perdiéndose y es mejor que nos anticipemos ahora a que nos sorprendan las cosas dentro de tres meses.

La vacunación heteróloga (combinación de dos distintas) ha recibido el beneplácito de la comunidad científica. ¿Podría ser su vacuna una opción futura de tercera dosis o de dosis de refuerzo?

Podría ser una opción, desde luego. En el caso de que se necesitara una dosis de recuerdo en el futuro, cuantas más alternativas de vacuna haya mejor. Flexibiliza el proceso. No todas las vacunas van a necesitar conservarse a la misma temperatura y por tanto algunas van a poder llegar donde otras no. Es decir, cuantas más candidatas haya con tecnologías o con sistemas complementarios, mejor para todos. Como digo, no es nada nuevo y es de esperar que funcione mejor que dando dos dosis iguales.