Imagine que algún día las personas fueran al hospital y sustituyeran sus órganos y tejidos envejecidos o dañados por otros jóvenes y sanos. No porque estuvieran enfermos y su vida y su salud dependiera de un trasplante, como ocurre ahora, sino como una estrategia para combatir el envejecimiento y alargar aún más sus vidas.

En este ideal futuro, en la línea de la optimista opinión de Vladímir Putin sobre los trasplantes para “volverse más jóvenes, tal vez incluso inmortales”, habría que resolver multitud de retos antes: el riesgo por la cirugía debería ser mínimo, no habría peligro de rechazo inmunitario o de pérdida progresiva de la funcionalidad del trasplante, ni tampoco necesidad de un arriesgado tratamiento inmunosupresor… El procedimiento debería ser casi tan inofensivo como ir al taller para cambiar la rueda desgastada de un coche por otra nueva. Este futurista escenario ilustra precisamente uno de los santos griales de la Medicina Regenerativa, que busca recuperar el funcionamiento normal de células, tejidos u órganos mediante su sustitución, reparación o regeneración.

Aunque aún estamos muy lejos del idílico futuro anterior, el campo de los trasplantes de órganos y tejidos ha experimentado avances muy importantes en su breve historia. A lo largo de las primeras dos décadas del siglo XX se consiguieron los primeros trasplantes exitosos entre humanos de piel, hueso y córneas y, en 1954, el primer trasplante de órgano con feliz desenlace: un riñón donado y recibido entre gemelos idénticos, lo que permitió la compatibilidad inmunitaria y la supervivencia a largo plazo del receptor.

Los progresos en los conocimientos de la biología y la medicina, junto con la evolución de la tecnología, han hecho posible que hoy en día el porcentaje de órganos aptos para trasplante y el de los pacientes adecuados para recibirlos sea más alto que nunca. La necesidad agudiza el ingenio y en sociedades (como la española) cada vez más envejecidas y con menos muertes de jóvenes por accidentes de tráfico u otros motivos, aprovechar al máximo los órganos disponibles resulta vital. En las próximas líneas veremos lo que podría volverse una realidad en la práctica clínica en un futuro próximo, si la suerte acompaña.

Donante ideal de corazón: el cerdo

Los grandes avances en las herramientas de edición genética, como CRISPR, están permitiendo “humanizar” cada vez más a diversos animales para convertirlos en potenciales donantes de órganos y tejidos para las personas. Entre todas las especies, el candidato principal es el cerdo. Aunque los puercos son mucho menos similares a nosotros genéticamente que chimpancés o babuinos, su uso no va cargado de los importantes conflictos éticos que sí tiene el empleo de los grandes simios. Además, los órganos porcinos como el corazón, los riñones o el hígado se asemejan mucho a los de los humanos, en tamaño y función. Si a todo ello añadimos la relativa facilidad para producir a gran escala cerdos modificados genéticamente, por tener ciclos reproductivos cortos y camadas numerosas, no es de extrañar que estos animales sean la mayor baza en el campo de los xenotrasplantes (el trasplante de órganos, tejidos o células entre especies diferentes).

Los cerdos, al rescate de los humanos

En la actualidad, son dos las principales estrategias para intentar conseguir que los gorrinos se conviertan en una fuente valiosa de órganos y tejidos para los humanos. La primera consiste en ‘maquillarles’ para engañar a nuestro sistema inmunitario y hacerle creer que los órganos y tejidos que proceden de ellos no son de otra especie, sino humanos. Para conseguir este objetivo, se realizan modificaciones genéticas con el fin de eliminar ciertas moléculas clave en la superficie de las membranas de sus células. Estas moléculas son precisamente las que provocan un grave rechazo de los órganos y tejidos porcinos porque el sistema inmunitario de las personas las tiene “fichadas” como extrañas y las ataca sin contemplaciones con relativa rapidez. Una de estas moléculas clave es el azúcar alfa-gal, que se encuentra en la gran mayoría de las células de los mamíferos, pero no en humanos, simios y monos del Viejo Mundo.

Además, como esta táctica no es suficiente para evitar las alertas del sistema inmunitario, los científicos también insertan genes en los cerdos para producir moléculas que son típicas del ser humano. Y ya, como la guinda del pastel, se realizan modificaciones genéticas para eliminar retrovirus endógenos (que se esconden en el ADN del cerdo y podrían infectar a humanos) y también para evitar que órganos porcinos, como el corazón, crezcan de forma excesiva con el tiempo. En la actualidad, existen cerdos que incorporan desde una decena hasta casi 70 ediciones genéticas cumpliendo las características anteriores (como aquellos criados por la empresa Revivicor) para intentar simular, al menos a ojos de nuestro sistema inmunitario, que sus cuerpos son como los de las personas.

Aunque la idea de cerdos humanizados como donantes pueda sonar a ciencia ficción, lo cierto es que es una opción muy prometedora que se está evaluando en ensayos clínicos desde el año 2021. Por ahora, más de una decena de personas (vivas o tras muerte cerebral) han recibido riñones, corazones, hígado y pulmón porcinos. En 2022, se trasplantó por primera vez el corazón de un cerdo a una persona, David Bennett, que vivió durante 47 días tras este hito y, un año más tarde, en 2023, Lawrence Faucette, que falleció a los 40 días tras el trasplante. Antes del experimental trasplante, ambos pacientes tenían un pronóstico vital muy sombrío a corto plazo, con un deterioro grave del funcionamiento del corazón en fase terminal. El trasplante porcino pudo alargar sus vidas un poco más, pero no fue suficiente, ambos fallecieron por fallo cardíaco y con signos de rechazo del órgano trasplantado. Las modificaciones genéticas de los cerdos consiguieron que los trasplantes no provocasen una muerte fulminante nada más recibir los corazones.

Tim Andrews ostenta el récord de la persona que más tiempo ha vivido con un órgano porcino: nueve meses con un riñón, después sustituido por uno humano

Sin embargo, no fueron suficientes para engañar totalmente al sistema inmunitario y la supervivencia a largo plazo no fue posible. En cualquier caso, no hay que desanimarse ante estos resultados. Cada órgano porcino es un mundo y los resultados de los ensayos clínicos con otros órganos diferentes del corazón, como el riñón, han conseguido resultados mucho más esperanzadores. Es el caso del estadounidense Tim Andrews que, por ahora, ostenta el récord de la persona que más tiempo ha vivido con un órgano porcino (en concreto, un riñón): nueve meses. Andrew sufría una grave enfermedad renal terminal que le obligó a recibir diálisis durante más de dos años. Recibir un riñón de cerdo le permitió librarse de la diálisis hasta que, con el paso de los meses, se detectó un rechazo inmunitario de baja intensidad, que iba dañando poco a poco al órgano. Finalmente, tuvieron que extirpárselo y le implantaron un riñón humano poco después.

Lo que las actuales investigaciones clínicas sobre xenotrasplantes nos están diciendo es que aún no podemos contar con los cerdos editados genéticamente para que aporten órganos fiables que funcionen durante años y, mucho menos, durante décadas. El rechazo inmunitario, aunque sea de baja intensidad, sigue presente. Por esta razón, se siguen buscando más dianas en el genoma del cerdo para crear el disfraz humano perfecto. Ahora bien, sí hay una necesidad médica que los órganos porcinos podrían satisfacer hoy en día en situaciones desesperadas: cuando un paciente tiene un riesgo inminente de morir por el mal funcionamiento de un órgano y no hay ninguno humano disponible o no son aptos para recibirlo.

En estas circunstancias, un órgano de cerdo permitiría ganar un valioso tiempo de vida hasta poder conseguir uno humano. La segunda estrategia para humanizar a los cerdos consiste en que produzcan tejidos y órganos parcial o completamente humanos desde el momento en que son concebidos. En lugar de disfrazar a las células del cerdo, como en el enfoque anterior, directamente lo que se busca es que parte de sus células sean humanas. Es un objetivo más ambicioso y mucho más complejo de conseguir.

De nuevo, con las tecnologías de edición genética se modifica genéticamente a los cerdos para inactivar ciertos genes y que no produzcan por sí mismos ciertos órganos o tejidos con células de cerdo durante el desarrollo embrionario. En su lugar, se implantan células madre humanas que desarrollarían dichos órganos. Así, los animales resultantes tendrían tanto células humanas como células de cerdo: lo que se denominan animales quimera, que poseen células de especies diferentes. Aunque, dicho así, suene fácil, lo cierto es que es algo extremadamente complicado porque el desarrollo y el funcionamiento de órganos humanos y porcinos en los embriones/fetos tiene importantes diferencias.

¿Las consecuencias en muchos casos? Importantes malformaciones en los embriones con células de ambas especies o, directamente, su muerte. Hasta ahora, no se ha conseguido que nazca ningún cerdo con un órgano humano completamente desarrollado y la principal razón es ética y legislativa: en la gran mayoría de países del mundo (como en España) no se permite que los embriones de quimeras (animales-humanos) se desarrollen más allá de las cuatro semanas de gestación y, mucho menos, que nazcan.

No obstante, existen llamativas excepciones como es el caso de Japón que sí que lo permite desde el año 2019 para abrir la puerta a un posible escenario futuro de xenotrasplantes procedentes de animales quimera. Eso sí, un comité ético debe evaluar cada caso y siempre se necesitaría aprobación del Ministerio de Ciencia. Por ahora, todavía no se ha autorizado en Japón ninguna implantación en útero de un embrión cerdo‑humano para generar un órgano humano completo. Como contraste, en España la ley prohíbe terminantemente que estos embriones quiméricos se implanten en úteros, ya sean de animales o de humanos, para continuar con su desarrollo.

Embriones quimera

¿Cuál es la razón de una legislación tan férrea en esta cuestión a nivel global? Existe un gran temor a la creación y desarrollo de embriones quimera, con implicaciones éticas profundas: las células humanas podrían migrar al cerebro o a las gónadas (ovarios, testículos) de dichos animales y, como resultado, estos podrían adquirir ciertos rasgos humanos como la cognición (lo que implicaría mayor estatus moral y necesidad de protección) o que se produzcan óvulos o espermatozoides humanos. En realidad, se trata de una posibilidad teórica. No sabemos si podría suceder, pero dado que no podemos descartarlo en la actualidad, se prefiere actuar con prudencia.

Dentro de estas importantes limitaciones legales, diferentes grupos de científicos han conseguido la creación de diversos órganos parcial o completamente humanos (como corazones y riñones) en embriones de cerdo hasta las 3-4 semanas de desarrollo. La cuestión en estos momentos es: ¿si estos embriones se dejaran desarrollar hasta su nacimiento podrían ofrecer órganos humanos funcionales? Más pronto que tarde, en algún país favorable (probablemente Japón), los científicos intentarán responder a esta pregunta.

Órganos y tejidos bioartificiales

¿Y si en lugar de modificar genéticamente a animales para que generen ellos órganos y tejidos humanos, reunimos las ‘piezas’ necesarias y las juntamos para fabricarlos casi desde cero? Esta es la idea esencial tras la creación de órganos y tejidos artificiales al combinar células vivas específicas con diversas estructuras sintéticas o biológicas bajo ciertas condiciones en el laboratorio. Los métodos para la fabricación son muy variados y cada uno tiene sus pros y contras. La impresión 3D, por ejemplo, permite distribuir las células con mucha precisión como si fueran tinta de impresora.

Otra opción es quitar las células de los 'andamios' naturales de órganos y tejidos de animales, mediante detergentes u otros compuestos, y así aplicarles en su lugar células humanas. También es posible generar, con una técnica llamada electrohilado, biomateriales a partir de polímeros biodegradables, hidrogeles u otras sustancias para imitar la matriz extracelular (el ‘esqueleto’) del tejido u órgano deseado.

Además, gracias a los avances en el uso de células de madre, es posible generar casi cualquier tipo de célula (cardíaca, de hígado, de riñón, etc.) a partir de células adultas de cualquier paciente. Esto es una gran ventaja porque, en teoría, se podrían generar órganos con las propias células de las personas que los recibirían, lo que evitaría el rechazo inmunitario, que es precisamente el principal obstáculo en el ámbito de los xenotrasplantes.

Más allá de este beneficio, todavía existen muchos retos que superar en la generación de órganos y tejidos artificiales. Por ejemplo, cómo hacer que los diferentes tipos de células se distribuyan y conecten entre sí igual que lo harían en la naturaleza, en toda su complejidad; o de qué manera conseguir que las células madre se diferencien a células adultas específicas y que funcionen igual que en un tejido u órgano maduro.

España se ha aplicado en varias ocasiones piel autóloga (a partir de células del propio paciente) cultivada en el laboratorio para personas con grandes quemaduras, consiguiendo salvar vidas en casos extremos

Estas y otras cuestiones impiden, en la actualidad, el desarrollo de un órgano humano artificial completo en el laboratorio y su trasplante con éxito en una persona. Conseguirlo queda aún muy lejos y puede que ni siquiera sea posible. Reproducir la extrema complejidad anatómica y funcional de un órgano completo o de ciertos tejidos es realmente una tarea titánica. Ahora bien, es cierto que sí se han podido crear artificialmente fragmentos de órganos que se han evaluado en estudios clínicos y se han llegado a autorizar para aplicarse en la práctica, como es el caso de la piel.

Así, en España se ha aplicado en varias ocasiones piel autóloga (a partir de células del propio paciente) cultivada en el laboratorio para personas con grandes quemaduras, consiguiendo salvar vidas en casos extremos. También están en marcha ensayos clínicos para evaluar la utilidad de piel bioimpresa en 3D. En el otro extremo, sin embargo, generar ciertos órganos, como el corazón, está hoy en día más cerca de la ciencia ficción que de la realidad.

Tampoco hay que perder de vista los avances más cercanos a la clínica en la creación artificial de ciertos tejidos como cartílago, válvulas cardíacas, tráquea, hueso, córnea… Algunos de ellos también han llegado a evaluarse en ensayos clínicos como los injertos óseos artificiales bioactivos y están incluso comercializados para aplicarlos a los pacientes. Por otro lado, también se han creado mini-órganos humanos como corazones, riñones o hígados en miniatura a partir de células madre que sirven para fines muy diferentes, como evaluar fármacos o estudiar mejor el desarrollo embrionario de estos órganos en una placa de laboratorio. No sabemos si algún día se trasplantará con éxito un órgano humano bioartificial completo, pero lo que es seguro es que por el camino se están consiguiendo avances intermedios que ya están salvando vidas.

El envejecimiento provoca, de forma inexorable, multitud de procesos en nuestros órganos y tejidos que deterioran, poco a poco, su función. Así, aunque una persona de 90 años pueda tener unos órganos muy sanos para su edad, la capacidad funcional y de reparación de estos no tiene nada que ver con la que se observaría en los órganos de un joven de 20 años. Esto tiene importantes implicaciones en la clínica: la calidad real del órgano, que va a determinar si tiene sentido realizar su trasplante o no, es una característica influenciada, en parte, por la edad. Aspectos como la vida útil de un órgano, su capacidad de recuperación tras el estrés de la cirugía para el trasplante o la probabilidad de que empiece a funcionar con retraso están marcados, en parte, por los años del donante.

En cualquier caso, en España y en otros muchos países no se descarta a ningún donante de órganos por su edad (no hay límites establecidos de edad máxima para la donación). De hecho, en nuestro país, más del 50% de los donantes de órganos tiene más de 60 años. Aunque sería ideal que aquellos que necesitasen un órgano recibieran siempre uno joven, también lo es que un órgano (aunque esté envejecido) es siempre mejor que ninguno.

Fármacos senolíticos

Pero ¿y si pudiéramos rejuvenecer los órganos envejecidos para que volvieran a funcionar como cuando eran jóvenes, aumentando así su vida útil y su capacidad funcional y de reparación? Precisamente esta meta es la que se intenta alcanzar mediante los fármacos senolíticos: compuestos potencialmente capaces de eliminar las células senescentes de tejidos y órganos para rejuvenecerlos. Estas células suelen recibir también el nombre de “células zombis” porque, aunque estén muy dañadas, no funcionen bien y no se dividan, no se mueren (resisten la muerte celular programada) y se van acumulando con la edad en el organismo. A su vez, esta acumulación causa una serie de problemas: inflamación crónica, cicatrización excesiva, deterioro de órganos y tejidos, aumento del riesgo de cáncer y de otras enfermedades…

Experimentos en animales han demostrado que la eliminación de las células senescentes en órganos envejecidos (corazones, riñones, hígados…) mediante la administración de senolíticos mejoraba la funcionalidad de los órganos, y la condición física y la salud de los animales receptores, de forma similar a aquellos que recibieron órganos jóvenes. Dos son las principales opciones para administrar estos fármacos: perfundir el órgano, fuera del animal (ex vivo), con una solución de senolíticos antes del trasplante o bien tratar al animal antes de extraer el órgano.

A pesar de estos prometedores resultados, los fármacos senolíticos siguen estando en una fase experimental y todavía no se han utilizado en ensayos clínicos para rejuvenecer órganos completos y trasplantarlos en humanos. No obstante, sí que existen estudios clínicos en fases iniciales, completados y en marcha, para tratar con senolíticos a personas con diversas enfermedades: fibrosis pulmonar, artrosis de rodilla, fragilidad asociada a la edad… Así que es probable que sea tan solo cuestión de unos pocos años que veamos los primeros ensayos de estos compuestos también para trasplantes.