Fagos, sensibilidad colateral y fármacos vintage: qué haremos cuando los antibióticos fallen
Con el descubrimiento formal de la penicilina en 1928, el mundo de la medicina experimentó una revolución sin precedentes. El desarrollo de antibióticos facilitó el tratamiento de decenas de infecciones pero, con el paso del tiempo, las bacterias han utilizado sus propios mecanismos para hacerse resistentes. Durante décadas, cuando un paciente que enfermaba por uno de estos microorganismos era capaz de eliminarlo con una inyección o unas pastillas. Pero este escenario está cada vez menos claro. De hecho, esta máxima ya no aplica para todos. En España, solo en 2023, se han infectado por bacterias multirresistentes unas 150.000 personas. Para 23.000 pacientes no ha habido un remedio eficaz y han fallecido.
Aunque las autoridades sanitarias trabajan en estrategias para racionalizar el uso de antibióticos y reducir la aparición de nuevas resistencias, la Organización Mundial de la Salud las considera una de las principales amenazas para la salud pública mundial. Según un estudio publicado por The Lancet, estas bacterias inmunes al efecto de los fármacos supusieron 1,3 millones de muertes directas y al menos cinco millones de forma indirecta en 2019. Ante este escenario, hay una pregunta evidente: ¿qué pasará si nos quedamos sin antibióticos?
La directora de Crisis Climática y Salud Pública de la OMS, María Neira, señalaba en una entrevista con elDiario.es que, aunque “es un escenario cercano”, no debería verse como una opción. La experta apostaba por “una serie de medidas para que no lleguemos a ese escenario aterrador”, como la gestión eficaz, la sensibilización y el trabajo bajo un enfoque de salud humana y animal. “No hay una pila de antibióticos esperando a ser desarrollados. No la hay”, insistía.
En 2019, la OMS ya reconocía que “la línea de desarrollo clínico de nuevos antimicrobianos está agotada” y que “a medida que la farmacorresistencia se propaga por todo el mundo, los antibióticos son cada vez más ineficaces”. Ese año, había solo 32 antibióticos en fase de desarrollo clínico, de los que solo seis eran innovadores. Esto plantea otras cuestiones. Los expertos consultados aseguran que las resistencias hacen que los grandes laboratorios hayan perdido interés en investigar estos tratamientos, que no son crónicos y que pueden quedar inservibles en pocos años, lo que no los hace económicamente rentables. Por eso, centenares de grupos de investigación llevan trabajando en las últimas dos décadas en nuevas estrategias para ponerse, de nuevo, por delante de las bacterias y evitar un panorama que devuelva a la medicina a 1928.
Virus contra bacterias
Estas estrategias se están desarrollando, en muchos casos, con la mirada puesta en el pasado. Es el caso de los fagos, que se utilizaban antes del descubrimiento de la penicilina, pero que quedaron relegados con este avance, salvo en algunos países de la Unión Soviética. “Son unos virus que tienen receptores que les permiten entrar en determinadas bacterias y matarlas”, explica la portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, María del Mar Tomás, que apunta a este campo como uno de los grandes focos de investigación e innovación.
En concreto, esta microbióloga del Hospital de A Coruña apunta a varias ventajas que favorecen el desarrollo de estos virus. “Tienen pocas reacciones adversas, porque, en buena parte, nuestro organismo está constituido por fagos; además, pueden tener una acción sinérgica con ciertos antibióticos, que nos permitiría recuperarlos en combinación con cócteles de virus; están en el ambiente, por lo que supondrían poco coste; y se pueden crear de forma sintética, para evitar que la bacteria desarrolle resistencia también a ellos”, enumera.
Los expertos apuestan por la creación de un banco de fagos, al que recurrir en busca de un cóctel preciso, que sirva para una determinada infección causada por una bacteria resistente a los antibióticos. Pero, por el momento, en España esta estrategia aún no se ha probado en la clínica, con pacientes. Este año, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha puesto en marcha el proyecto MePRAN de medicina de precisión contra los antimicrobianos, dotado con 4,3 millones de euros para tres años y en el que participan una treintena de grupos, nueve comunidades y 78 investigadores, que incluye la creación de una plataforma para el desarrollo inmediato de ensayos clínicos en este área. “Necesitamos esos datos para que haya unidades acreditadas para el uso de esas terapias”, indica Tomás, que hasta ahora solo se han utilizado en un puñado de casos para uso compasivo y con cócteles suministrados por otros países.
"La idea que nos interesa es diseñar fagos que evolucionen en la misma dirección que la bacteria"
Miguel Ángel Fortuna es investigador Ramón y Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y trabaja en la Estación Biológica de Doñana. Él también se dedica a investigar sobre esos fagos que acaben con las bacterias. “Puede parecer nuevo, pero se lleva haciendo desde hace más de 100 años”, aclara. En concreto, en su capacidad coevolutiva. Porque, al igual que las bacterias acaban generando resistencias a los antibióticos, también pueden hacerlo ante los virus. Sin embargo, estos microorganismos también evolucionan. “La idea que nos interesa es diseñar fagos que evolucionen en la misma dirección que la bacteria”, aclara el experto, que utiliza una plataforma de software de vida artificial para experimentar en esos sistemas computacionales antes de trasladarlo al laboratorio.
“En determinadas circunstancias, al modificar el entorno de un virus, este acumula distintos anclajes que le permiten infectar a a algunas bacterias, así que lo que nos interesa es que el fago acumule diferentes anclajes”, explica Fortuna. Al hacerlo en un entorno controlado, ahora in silico, pero después en el laboratorio, permitirá disponer de un stock de virus entrenados ante diferentes resistencias bacterianas. “Así, no solo va a ser capaz de destruir esa infección, sino las variantes genéticas que se generen”, indica.
"Las metodologías tradicionales empleadas para encontrar nuevos fármacos no han logrado sacar un solo antibiótico nuevo en los últimos 30 años”
“Las metodologías tradicionales empleadas para encontrar nuevos fármacos no han logrado sacar un solo antibiótico nuevo en los últimos 30 años”, señalaba el director de la iniciativa de Resistencias Antimicrobianas en ISGlobal y jefe del Departamento de Microbiología en el Hospital Clinic, Jordi Vila, en 2022, con motivo de la presentación de un péptido sintético con capacidad de imponerse a las bacterias multirresistentes. “Tienen ventajas sobre los antibióticos, porque los puedes sintetizar y modificar, de forma que aumentas su efectividad y reduces la toxicidad”, explica ahora en conversación con elDiario.es.
Ese péptido desarrollado por el ISGlobal y el Clinic ha mostrado en ese estudio preclínico su capacidad in vitro para combatir la bacteria Acinetobacter baumanii, que causa infecciones como la neumonía nosocomial, del tracto urinario o meningitis. “Nuestra idea ahora es entrar en ensayos en animales y pasar a humanos. El problema es que, económicamente, si no tienes una gran farmacéutica detrás, es inviable. En Europa hay 188 biotecs que, al llegar a la fase clínica se encuentran con este problema”, lamenta Vila. En la actualidad, hay uno de estos péptidos, específico para Staphylococcus aureus para infecciones de prótesis auriculares, que se está probando con pacientes.
Un fármaco de los años 50
De nuevo, la investigación se encuentra en el caso de los péptidos con una vieja conocida de los tratamientos convencionales: la toxicidad. En muchos casos, dar un fármaco es muy positivo para la infección que se pretende atajar, pero ataca otras partes del organismo, haciéndolo inviable. Por ejemplo, a finales de los años 50 del siglo XX comenzó a utilizarse la colistina, un antibiótico contra las infecciones, que cayó en desuso pocos años después por su altísima toxicidad para el riñón.
En el año 2004, cuando la doctora Lluïsa Sorli, médica adjunta del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital del Mar, cursaba su residencia, comenzaron a ver las primeras Pseudomonas resistentes. “Nos vimos abocadas a utilizar colistina, pero no sabíamos nada de ella, así que ese fue el tema de mi tesis doctoral”, explica. Durante su investigación, la experta detectó que aquellas personas a las que se le aplicaba este antibiótico en dosis altas para tratar sus neumonías tenían mayores tasas de mortalidad, así que apostaron por una nueva estrategia.
"Por vía intravenosa, la colistina hace incompatible mantener una función renal normal cuando las bacterias están en el pulmón, así que apostamos por la nebulización"
“En el laboratorio veíamos que la colistina funcionaba muy bien, pero a la hora de aplicarlo al paciente no podíamos pasarnos, porque es muy tóxica para el riñón y hace incompatible mantener una función renal normal cuando las bacterias están en el pulmón, así que apostamos por la nebulización”, explica Sorli. Es decir, utilizar la vía inhalatoria, en lugar de la intravenosa. “De esta forma se administra en niveles altos en el pulmón, donde no es tóxica, y no pasa a la sangre”, aclara.
Esta suerte de recuperación de antibióticos en desuso, contra los que la mayoría de bacterias no han desarrollado resistencias, permite una nueva vía de escape ante este problema de salud pública. Pero nadie niega que en unos años se pueda estar en el mismo punto, por lo que la experta aboga por “optimizar” su uso. “Aunque haya bacterias que se vuelvan resistentes, (los fármacos) nos tienen que durar muchos años, porque no hay nada nuevo a la vista a corto plazo”, señala. De hecho, hay más trabajos en esta línea, para averiguar cuál es la mejor aplicación de antibióticos como la amikacina o la tobramicina.
En el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, la investigadora Sara Hernando-Amado trabaja en una línea diferente. Su objetivo se centra en entender cómo es la evolución de la resistencia a los antibióticos para hacer un mejor uso de los fármacos que existen en este momento. “Tratamos de identificar el talón de Aquiles que surge en un patógeno cuando se hace resistente a un antibiótico, que es el aumento de su sensibilidad a otro diferente”, explica. Es lo que se llama 'sensibilidad colateral', un fenómeno conocido desde los años 50 que, a pesar de su potencial, no ha llegado a explotarse clínicamente para el tratamiento de las infecciones bacterianas.
“Tratamos de identificar el talón de Aquiles que surge en un patógeno cuando se hace resistente a un antibiótico, que es el aumento de su sensibilidad a otro diferente”
En los últimos años, estas estrategias han empezado a desarrollarse, pero se han encontrado algunos escollos. Un análisis de unas 450.000 pruebas de susceptibilidad a los antibióticos, realizadas en hospitales de Pittsburgh, en Estados Unidos, y publicado en The Lancet, mostraba que la mayoría de estas terapias eran a menudo ineficaces porque los patrones de sensibilidad colateral son diferentes en las distintas cepas presentes en una infección.
Cuando se publicó este estudio, el equipo de Hernando-Amado ya había tomado la delantera. De hecho, este trabajo vino a confirmar aquello en lo que ellos llevaban trabajando desde 2020 y que había dado como resultado la identificación de una combinación de ciproflaxacino y tobramicina eficaz para erradicar cepas muy variadas de P. aeruginosa, un patógeno oportunista que infecta a pacientes inmunodeprimidos o con infecciones pulmonares crónicas, independientemente de que sigan trayectorias evolutivas diferentes. Precisamente, este está incluido en el nivel de prioridad “crítica” que establece la OMS.
Pero, en lo que este centro ha sido pionero es en estudiar y definir la sensibilidad colateral transitoria. “Identificamos una molécula desinfectante, el cloruro de decualinio, que causa la misma sensibilidad a la tobramicina que el ciproflaxacino, pero de forma temporal”, explica. Esta nueva estrategia terapéutica evitaría que las diferentes cepas de las bacterias adquieran la resistencia permanentemente, porque el efecto se va una vez que se retira la molécula. Por el momento, lo han probado con éxito en el laboratorio. “Los resultados muestran un gran potencial clínico, a falta de ensayos en modelos animales”, aclara la experta.
Todas estas estrategias tratan de buscar la llave que permita abrir la puerta a un futuro en el que la ciencia pueda sortear a esas bacterias multirresistentes que amenazan la medicina tal y como se conoce. Porque no se trata solo de no tener solución a una infección determinada, sino que estas condicionan otras actividades en los hospitales, donde hay más prevalencia de estos microorganismos. De hecho, en algunos centros empiezan a plantearse ya si merece la pena arriesgarse a determinadas cirugías en algunos pacientes si el riesgo de que adquieran una de estas infecciones es mayor que el de no someterse a una operación que puede mejorar su vida.
12