Cien años de la primera inyección de insulina

El pasado 23 de enero se cumplieron 100 años de uno de los mayores logros de la medicina moderna. Leonard Thompson, un adolescente de 14 años de edad con diabetes, recibió en el Hospital General de Toronto de Canadá, por primera vez en la historia, una inyección de insulina. En ese momento, Thompson (que había sido diagnosticado con diabetes a los 10 años) pesaba 29 kilos y estaba al borde de la muerte. Hasta aquel 23 de enero de 1922 un diagnóstico de diabetes era una sentencia de muerte. El único tratamiento en aquel entonces para los pacientes diabéticos era someterlos a una dieta muy estricta, en un estado casi de hambruna, que simplemente retrasaba lo inevitable.

La inyección de insulina en Thompson tuvo un efecto inmediato, disminuyendo sus niveles de glucosa en sangre de forma espectacular, salvando su vida y cambiando para siempre el destino de millones de personas afectadas por la diabetes. Que Thompson fuera el primer paciente en recibir este tratamiento fue en parte azaroso. Thompson, que debía haber ingresado en otro hospital, acabó ingresado en el Hospital General de Toronto donde los investigadores Frederick Banting, Charles Best, James Collip y John Macleod llevaban meses tratando de aislar la insulina. Además, hubo otro golpe de suerte más importante. Thompson ya había recibido unos días antes (el 11 de enero) una inyección con un preparado de insulina, pero no había surtido apenas efecto en sus niveles de glucosa causándole además una pequeña reacción alérgica en la zona de la inyección. ¿Qué ocurrió entonces entre el 11 de enero y el 23 de enero? Entre esos apenas 12 días y, después de muchos meses de duro trabajo, los investigadores acabaron de perfeccionar su método para purificar la insulina.

Es una de las muchas curiosidades asociadas al descubrimiento de la insulina, un hito médico que tuvo todos los ingredientes de una novela: una historia emocionante de lucha tenaz contra una enfermedad mortal, un desafío científico, momentos de genialidad, casualidades, choques de egos, luchas por la atribución de los méritos, méritos no reconocidos, rencores y, sobre todo, muchas controversias.

Como ocurre en muchos otros grandes hitos científicos, el descubrimiento de la insulina fue posible gracias al conocimiento generado por multitud de investigadores en las décadas previas. Por entonces se conocía que la insulina (que aún no se llamaba así y ni siquiera se sabía qué tipo de factor era) debía encontrarse en el páncreas y más concretamente, en las estructuras histológicas conocidas como islotes de Langerhans. Durante las dos primeras décadas del siglo XX, varios investigadores ya habían obtenido extractos de páncreas que conseguían reducir los niveles de azúcar en la sangre en animales de experimentación. Sin embargo, estos extractos contenían muchas impurezas y solían causar reacciones tóxicas en personas, lo que impedía su uso como tratamiento. Por tanto, desde cierto punto de vista, puede considerarse el 23 de enero de 1922 como la fecha del descubrimiento de la insulina ya que fue la primera vez que se demostró que un extracto de páncreas disminuía los niveles de sangre en un paciente diabético. En este sentido, ese día Leonard Thompson fue al mismo tiempo un paciente y un sujeto experimental. Cabe destacar que el día antes de la primera inyección de insulina a Thompson, dos de los investigadores (Banting y Best) probaron en ellos mismos los preparados de insulina para comprobar que no causaban efectos tóxicos (no lo causaron).

¿Por qué tuvieron éxito estos investigadores de Toronto donde tantos otros investigadores habían fracasado? Como ocurre en muchos descubrimientos científicos, tuvo lugar un trabajo de equipo donde la clave fue la complementariedad de las habilidades de los distintos investigadores. El conocimiento y la supervisión de Macleod complementaba la iniciativa, la tenacidad y las ideas brillantes de Banting junto al trabajo duro y meticuloso de Best, a los que más tarde se unió Collip con su talento y experiencia en bioquímica.

Es llamativo que el camino al descubrimiento de la insulina en Toronto comenzó por el liderazgo y entusiasmo de alguien a quien hoy en día definiríamos como un “outsider”. Frederick Grant Banting (1891-1941) fue un médico que tras servir en la Primera Guerra Mundial regresó a su Ontario natal para ejercer como cirujano ortopédico, un área muy alejada de la fisiología del páncreas y el estudio de la diabetes. Banting no tuvo mucho éxito en su consulta de cirujano y para complementar sus bajos ingresos aceptó un trabajo a tiempo parcial en una escuela de medicina local como profesor de anatomía y fisiología. Preparando unas clases sobre fisiología de carbohidratos, Banting tomó un gran interés en la diabetes a la que, por otra parte, apenas había tratado en su práctica profesional. A Banting se le describe como un ávido lector y tenía como costumbre leer literatura científica antes de dormir. La tarde que preparaba sus clases sobre fisiología de carbohidratos se llevó a su casa uno de los varios artículos científicos que se habían publicado en años anteriores sobre la relación entre la diabetes y los islotes de Langerhans (donde ahora sabemos que se produce la insulina). A Banting le llamó la atención uno de los trabajos donde se describía una situación patológica en un paciente en la que el páncreas exocrino (la parte del páncreas que produce las enzimas digestivas y que constituye la mayor parte del páncreas) se encontraba atrofiado por una obstrucción, pero sin embargo los islotes de Langerhans se conservaban intactos. Este paciente no había desarrollado diabetes, lo que de nuevo corroboraba que el factor (más bien su deficiencia) causante de la diabetes debía encontrarse en estos islotes pancreáticos. En un momento de inspiración (que según el propio Banting se le ocurrió en la cama en mitad de la noche), Banting razonó que sería más fácil tratar de aislar la insulina de los islotes de Langerhans a partir de un páncreas atrofiado ya que estaría libre de los efectos dañinos que causaban las enzimas digestivas del páncreas exocrino. Esta práctica era posible hacerla en modelos animales de experimentación (concretamente en perros) mediante un procedimiento quirúrgico relativamente simple. Con esta idea, Banting se propuso encontrar un investigador que le proporcionara los medios necesarios para realizar estos estudios.

Tal fue el entusiasmo de Banting que, en un arrebato, decidió dejar su práctica clínica privada y dedicarse a tiempo completo a investigar sobre este tema. Conviene recalcarlo, Banting no tenía ninguna formación investigadora y más aún, su conocimiento sobre la diabetes era bastante escaso. A pesar de ésto, se lanzó, de forma casi temeraria, a tratar de aislar la insulina. Justo dos años después Banting recibía el premio Nobel de Fisiología y Medicina por el descubrimiento de la insulina convirtiéndose en el científico más joven (32 años) hasta la fecha en recibir el galardón en esta categoría.

La determinación de Banting le permitió, en apenas una semana desde su idea, conseguir una entrevista con el director del departamento de Fisiología de la Universidad de Toronto, John James Rickard MacLeod (1876-1935). MacLeod era un investigador muy prestigioso que había trabajado en diversas áreas de la fisiología incluido el metabolismo de carbohidratos y la diabetes. McLeod comentó años después que no quedó particularmente impresionado en esa primera entrevista y que Banting parecía tener muchas carencias tanto a nivel de conocimiento de la enfermedad como de la metodología experimental que pretendía utilizar. Sin embargo, algo debió ver MacLeod en aquel joven inexperto y le ofreció un laboratorio, diez perros para sus experimentos y la ayuda de un joven estudiante de medicina de su departamento, Charles Herbert Best (1899-1978), durante dos meses. La elección de Charles Best tuvo también su momento azaroso. MacLeod ofreció a Banting dos estudiantes que se turnarían durante sus vacaciones de verano. Se decidió por un lanzamiento de moneda quién comenzaría primero sus prácticas. Le tocó a Best. La conexión personal y profesional que hizo con Banting le llevó a continuar trabajando con él durante los siguientes meses y pasar a la historia como uno de los descubridores de la insulina.

Banting y Best tenían que trabajar contrarreloj ya que MacLeod se había comprometido a darles solo dos meses para producir los primeros resultados. En esas semanas Banting y Best consiguen obtener extractos de páncreas atrofiados siguiendo el método que habían planeado. Probaron ese extracto en una perra (Marjorie) a la que previamente le habían causado diabetes extirpándole el páncreas. Inmediatamente observaron que se reducían los niveles de glucosa en la sangre de Marjorie. Sin embargo, estos extractos acababan causando alergias y toxicidad por las impurezas del extracto. Durante este tiempo, MacLeod había estado de vacaciones en Escocia. Cuando volvió quedó tan impresionado por los hallazgos que, además de suministrarle más recursos materiales para que continuara sus estudios, finalmente accedió a otra petición de Banting: permitir al bioquímico James Bertran Collip (1892-1965) unirse a sus investigaciones. Collip tuvo una contribución decisiva en la purificación de insulina. Su conocimiento y experiencia fue fundamental en un momento en el que Banting y Best parecían no avanzar en sus estudios. Fue Collip quien logró perfeccionar el método de purificación de la insulina, justo en los días que transcurrieron entre la primera y la segunda inyección del joven Thompson en enero de 1922. A Thompson le siguieron muchos otros pacientes que confirmaron estos resultados, y hacia 1923 ya se producía la insulina de forma industrial a partir de páncreas de vacas. Hay que señalar que los investigadores vendieron su patente sobre la purificación de insulina a la Universidad de Toronto por la simbólica cantidad de un euro.

Como curiosidad, el primer médico que usó la insulina en Europa fue el médico Rossend Carrasco i Formiguera (1892-1990). Carrasco estaba estudiando en Harvard durante el curso 1921-1922 cuando asistió a una conferencia de Banting. Siguiendo sus indicaciones, Carrasco fue capaz de aislar un extracto de páncreas y administrarlo por primera vez a un niño diabético el 3 de octubre de 1922. Los extractos que conseguía no eran muy puros y Carrasco los probaba en él mismo antes de decidir si los administraba a los pacientes. Carrasco se convirtió más tarde en el responsable de la síntesis y distribución de la insulina en España.

El descubrimiento de la insulina en 1922 supuso una revolución médica que logró salvar a miles de personas que estaban al borde la muerte. Por tanto, no fue una sorpresa que en 1923 se concediera el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su descubrimiento (apenas dos años después y en una primera nominación, algo extremadamente raro). Pero sí fue muy polémico. El premio Nobel recayó sobre Banting y MacLeod. Cuando Banting recibió las noticias entró en cólera, hasta tal punto que en primera instancia pensó en rechazar el premio. Banting consideraba que MacLeod no había realizado contribución alguna que le hiciera merecedor del premio. De hecho, siempre que podía señalaba que, durante el verano de 1921, cuando él y Best trabajaban en el aislamiento de la insulina, MacLeod estaba de vacaciones. Quizás es cuestionable el grado de participación de MacLeod en los estudios, pero sin MacLeod probablemente Banting jamás habría podido realizar sus estudios, y diversos testimonios (incluidos del propio Best) indican que los consejos y ayuda científica de MacLeod fueron esenciales para el avance de las investigaciones. Finalmente, Banting decidió aceptar el premio (aunque no acudió a recogerlo) pero dividió su parte del premio con Best, al que consideraba más merecedor que MacLeod del premio. MacLeod, a su vez, decidió dividir su parte del premio con Collip. La concesión del premio Nobel sacó a la luz la lucha de egos entre Banting y MacLeod que había comenzado prácticamente desde la primera presentación de los resultados en un congreso científico, el 30 de diciembre de 1921. En esa ocasión Banting acusó a MacLeod de atribuirse los méritos de sus investigaciones en público. Banting y MacLeod no volvieron a tener relación después de obtener el premio Nobel. Sí parece haber más consenso en que Best debió haber recibido también el Nobel y, de hecho, la Fundación Nobel reconoció su error ¡en 1972!,

El comité del Nobel recibió en 1923 enérgicas protestas de investigadores que sentían que sus méritos no habían sido reconocidos, al haber realizado experimentos similares antes que Banting y Best. El médico alemán George Ludwig Zueltzer (1870-1949) fue uno de ellos. Zueltzer también había tenido éxito con sus extractos pancreáticos muchos años antes que los canadienses. De hecho, Zueltzer llegó a obtener una preparación de insulina en 1914, tan pura que su inyección causaba un coma hipoglucémico en los animales. Sin embargo, Zueltzer interpretó de forma errónea que eso era un efecto tóxico por las impurezas del extracto. Probablemente Zueltzer hubiera acabado descubriendo la insulina, pero el comienzo de la Primera Guerra Mundial paró sus investigaciones. El caso del rumano Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931) es más controvertido y más difícil de justificar. Paulescu desarrolló un extracto pancreático que también conseguía disminuir los niveles de glucosa en sangre en perros en 1916. Sin embargo, fue reclutado para la guerra y no pudo publicar sus resultados hasta 1921, el mismo año que Banting y Best publicaron sus primeros resultados. Los canadienses eran conocedores de sus estudios. De hecho, en esas primeras publicaciones de Banting se referencia el trabajo de Paulescu, pero lo citaron incorrectamente, describiendo que la inyección el extracto pancreático de Paulescu no había conseguido disminuir los niveles de azúcar en sangre. Es difícil de justificar este error tan grave de Banting y sus colaboradores. Pudo deberse a una deficiente traducción que hicieron del artículo de Paulescu (que fue publicado en francés), aunque los defensores de Paulescu creen que fue algo intencionado. El comité del Nobel se defendió porque según la normativa del premio no se puede conceder sin una nominación previa, y nadie había nominado a Paulescu. Paulescu probablemente fue víctima de no haber tenido los medios y la difusión suficiente para dar a conocer sus resultados y el descubrimiento de la insulina quedó para siempre asociado a Banting, Best, Collip y MacLeod. Para los interesados, la Universidad de Toronto mantiene una excelente página web (https://insulin.library.utoronto.ca/) que documenta el período inicial del descubrimiento y desarrollo de la insulina. Tienen miles de imágenes de documentos originales (cuadernos y gráficos de laboratorio, correspondencia, etc.), fotografías, premios, y recortes de prensa de la época.

¿Y qué fue de Leonard Thompson, el primer paciente en recibir insulina? Leonard Thompson murió en 1935 a los 27 años después de haber llevado una vida relativamente normal. Murió por una neumonía agravada probablemente por complicaciones asociadas a la diabetes. Como curiosidad, el páncreas de Leonard Thompson se conservó y se encuentra en exposición en el museo anatómico del Instituto Banting de la Universidad de Toronto.