Eduard Batlle: “Creemos que nuestros hallazgos pueden beneficiar a un grupo grande de pacientes de cáncer de colon”

El cáncer de colon es el tercero más frecuente y el segundo por número de muertes, con un millón de fallecimientos al año. A la mayoría de los pacientes se los opera con éxito, se les extirpa el tumor y, con o sin la ayuda de quimioterapia, quedan curados. Sin embargo, entre un 30 y un 40% recaen al cabo de pocos años. El regreso de la enfermedad tiene lugar lejos del colon, en órganos vitales como el hígado y los pulmones. En esos casos, la mortalidad es elevada: la tasa relativa de supervivencia a cinco años es de solo el 14%.

El investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona Eduard Batlle (Barcelona, 1970) lleva décadas estudiando el cáncer de colon. Sabe que en su comprensión reside la esperanza de un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren metástasis. Esta semana publicaba junto a su equipo un estudio en la revista Nature en el que identificaba en ratones las células responsables de estas recaídas. Además, proponía recurrir a la inmunoterapia antes de las cirugías para intentar evitarlas. ElDiario.es ha hablado con él sobre su trabajo y los futuros retos que plantea.

¿Por qué se producen estas metástasis en algunos pacientes?

Se deben a que, meses o años antes de la cirugía, el tumor disemina células que quedan atrapadas en otros órganos. En el momento del diagnóstico [del cáncer de colon], estas células muchas veces son invisibles e imposibles de detectar. Son poblaciones de células minúsculas que no podíamos estudiar en pacientes, por eso teníamos un desconocimiento importante de esa etapa de la enfermedad que, sin embargo, es clínicamente muy relevante. No entendíamos qué células son, dónde se alojan… Eso hacía que fuera imposible el tratamiento, porque la quimioterapia no es muy efectiva para prevenir recaídas. 

Nuestro estudio rellena ese vacío. Hemos identificado la población celular responsable y desarrollado terapias en modelos animales que permiten erradicar esta enfermedad residual y prevenir las recaídas.

¿Cómo funciona esa terapia en ratones?

En el artículo demostramos que, durante una ventana de tiempo, las células residuales son susceptibles de ser atacadas por el sistema inmunitario si lo ayudamos con inmunoterapia antes de la cirugía. Mostramos que, si tratamos a los ratones que desarrollan cáncer de colon metastásico con el tiempo con inmunoterapia antes de la cirugía, esa inmunoterapia induce la activación del sistema inmunitario para que nuestro organismo reconozca y elimine esas células malignas. De esta forma, los ratones quedan libres de la enfermedad tras la cirugía y no vuelven a recaer.

¿De cuánto tiempo es esta ventana?

Es difícil traducirlo en pacientes porque la vida de los ratones es muy corta, de dos años. El proceso de carcinogénesis y la producción de metástasis es mucho más rápida que en las personas. Lo que sabemos es que la inmunoterapia no funciona en ratones cuando las metástasis ya son visibles, lo mismo que con pacientes humanos. Es decir, el modelo reproduce bien esa etapa más tardía de la enfermedad. Estamos esperanzados porque es casi imposible estudiar la enfermedad residual en pacientes. Es muy difícil decir cuánto se parece nuestro modelo a lo que ocurre en pacientes. Es complicado y se avanza de forma empírica: tratando pacientes con esta inmunoterapia temprana, siguiéndolos durante un tiempo y observando si se benefician o recaen.

Lo menciono porque es fácil aplicar esa ventana en ratones controlados en el laboratorio, pero puede serlo mucho menos en pacientes cuyos cánceres están en diferentes etapas.

Absolutamente, esa es una de las limitaciones. En ratones sabemos cuándo implantamos las células, en qué momento podemos operar y cuándo hemos de dar la inmunoterapia. En pacientes cada uno está en un momento distinto de la enfermedad y es posible que en algunos esa ventana ya haya pasado y no se puedan beneficiar, pero esperamos que en otros sí. Hay que ver cuántos de ellos realmente responden a este tipo nuevo de tratamiento.

¿Hasta qué punto los modelos con ratones reproducen las metástasis y su entorno como en un ser humano?

Los modelos son modelos. Una parte importante del esfuerzo está en generar modelos que se asemejen lo máximo a los pacientes, pero los cánceres en ratón son mas simples que los tumores en humanos, que tienen gran diversidad y en cada paciente evolucionan de forma distinta. Aun así, tenemos el convencimiento de que estos hallazgos pueden beneficiar a un grupo grande de pacientes, aunque eso todavía tenemos que estudiarlo.

Entonces, ¿habría que cambiar las pautas clínicas para utilizar inmunoterapia antes de las cirugías?

Sí. De hecho, hay una nueva corriente de investigación que está testando estas ideas en otros tipos de cánceres, no solo el de colon. Empieza a haber evidencias experimentales de que estos tratamientos tempranos pueden ser efectivos. Estamos expectantes porque el año que viene habrá novedades, algunas en pacientes, y esperamos que se reproduzcan estos resultados en pacientes.

Han estudiado una población específica de células metastásicas, ¿sería extrapolable a otros tipos de cáncer de colon?

Hemos demostrado que el mecanismo por el que los pacientes de cáncer de colon recaen es probablemente común a todos los cánceres de colon. Esta población de células que describimos está presente en todos los tipos de cáncer de colon y, de hecho, somos capaces de identificar qué pacientes van a recaer con independencia de su tipo.

La inmunoterapia temprana se está explorando en otros tipos de cáncer porque hay evidencia de que algunos pacientes se pueden beneficiar, y no solo en cáncer de colon; también en el de piel y el de mama

Hay dos tipos de cáncer de colon. Un 15% son muy visibles inmunológicamente porque tienen un elevado contenido de mutaciones. Esos ya responden y la inmunoterapia previa a la cirugía funciona de forma espectacular: incluso se curan y no recaen. Ahora la cuestión es: en el resto de los pacientes con tumores más agresivos, cuáles se van a beneficiar de esta terapia. Eso es lo que estudiamos en el artículo de Nature. No hay otra forma de predecirlo que poniendo en marcha ensayos clínicos y ya hay uno en marcha en Holanda. Los pacientes que han reclutado tienen esa enfermedad más agresiva y estamos a la espera de que liberen los datos para ver si nuestros modelos reproducen la realidad.

¿Y sería extrapolable a otros cánceres y tumores?

En el artículo ya describimos que nuestras células que generan metástasis se parecen a las del cáncer de páncreas más agresivo. Ahora estamos estudiando si este tipo celular está también en otros tipos de tumores, pero la investigación está muy abierta y no tenemos resultados todavía.

Por otro lado, la inmunoterapia temprana se está explorando en otros tipos de cáncer porque hay evidencia de que algunos pacientes que tienen enfermedades localizadas se pueden beneficiar. No solo en cáncer de colon: también de piel y de mama. Habrá que ver qué tipos exactamente, pero hay ensayos clínicos en marcha.

¿Cuáles son los siguientes pasos?

Avanzar en la parte clínica, en esos ensayos clínicos que están probando estos tratamientos tempranos, y ver si funcionan. Nuestro estudio es pionero y pone la primera piedra en esta área que, hasta ahora, era muy desconocida. Creo que otros grupos van a empezar a estudiar y utilizar estos modelos que hemos desarrollado. Quedan muchas preguntas por contestar: por qué algunos pacientes tienen este tipo de células que predisponen a las metástasis y otros no, por qué algunos las desarrollan muy rápido y otros de forma muy lenta. Nos gustaría desarrollar nuevas medicinas que eliminen esta población de células porque probablemente la inmunoterapia ayude a algunos pacientes, pero necesitaremos otras herramientas para prevenir completamente la recaída.

La inmunoterapia, como todos los tratamientos, no está exenta de efectos secundarios.

La ventaja de la inmunoterapia que hemos dado a los ratones es que ya está aprobada para otros tipos de tumor y metástasis. Tiene algunos efectos secundarios: no es inocua como tampoco lo es la quimioterapia, pero es relativamente segura y las consecuencias son manejables a nivel clínico. Por supuesto, hay que valorar el balance entre beneficios y efectos no deseados. En este caso, que esté aprobada facilita mucho que se pueda dar para otras indicaciones y si los resultados de los ensayos clínicos son positivos su aplicación se podría acelerar.

¿Le preocupa que, en ocasiones, se generen expectativas irreales en los pacientes a partir de estudios realizados con animales que, en el mejor de los casos, están a años de distancia de su aplicación clínica?

Sí, es un arma de doble filo. Es importante comunicar a la sociedad la importancia de la ciencia y de los descubrimientos que se hacen, y que la gente sepa lo que se hace en los laboratorios con recursos públicos. También a los políticos, que son los que deciden en última instancia cuánto dinero se invierte. Sin embargo, es verdad que a veces las noticias se exageran, tanto por parte de la prensa como nuestra, o no se explican bien, cuando hay mucha gente que en este momento sufre la enfermedad.

Otro efecto secundario es que en cinco años la gente se pregunte cómo puede ser que pacientes todavía mueran de metástasis si parecía que las íbamos a curar. No hay que crear falsas expectativas

En las pocas horas desde que se publicó el artículo, hemos tenido una avalancha de pacientes que nos escriben y llaman para pedir consejo o saber dónde pueden recibir este tipo de terapia, y es una situación difícil porque no les podemos ayudar de forma inmediata porque son ensayos todavía en fase clínica. Ojalá este descubrimiento se traduzca algún día en una nueva terapia, pero hoy en día todavía no lo es y para los pacientes es muy difícil de entender si pueden beneficiarse o no.

Otro efecto secundario es que en cuatro o cinco años la gente esté cansada de oír este tipo de noticias. Que se pregunten cómo puede ser que los pacientes todavía mueran de metástasis si parecía que las íbamos a curar. Encontrar el equilibrio es complicado. Hay que tener precaución y medir bien las palabras. Los datos son muy sólidos en estos modelos experimentales, pero el cáncer humano es mucho más complejo y no hay que crear falsas expectativas. Vamos dando pasos, es un buen comienzo, los datos son muy esperanzadores, pero todavía podría fallar.

A pesar de las exageraciones, lo cierto es que cada vez hay más tratamientos y los pacientes viven más o incluso se curan.

Absolutamente. Es verdad que muchas de las investigaciones en modelos preclínicos finalmente no se traducen en tratamientos, pero muchas de ellas sí son el principio de una nueva terapia. Aquí el problema es que todavía queda mucho camino para recorrer.

Los cánceres de colon surgen a partir de lesiones benignas llamadas pólipos que son muy frecuentes pero muy fáciles de extirpar. Se extirpan, como una verruga o una peca, y el riesgo de cáncer de colon disminuye

Cuando hablamos de una nueva molécula son entre cinco o diez años, o incluso más. En este caso, tenemos la esperanza de que la inmunoterapia ya está aprobada y podemos ir un poco más rápido, pero aun así hablamos de un mínimo de dos o tres años. Eso como mínimo, suponiendo que los resultados del ensayo clínico sean muy positivos. Eso no soluciona el problema a los pacientes que tienen hoy la enfermedad.

¿Qué podemos hacer para disminuir nuestro riesgo de padecer cáncer de colon?

A partir de los 50 años todo el mundo tiene que hacerse test de sangre oculta en heces y en algunos casos colonoscopias. Los cánceres de colon surgen a partir de lesiones benignas llamadas pólipos que son muy frecuentes pero muy fáciles de extirpar. Por tanto, si hay evidencias de que puedas tener uno simplemente se extirpa, como una verruga o una peca, y el riesgo de cáncer de colon disminuye. Por lo tanto: prevención, detección precoz y, como siempre con el cáncer, vida sana, dieta mediterránea, no engordar y hacer ejercicio. Todo eso nos protege de desarrollar cáncer de colon.

¿Cree que es un cáncer que está sobrediagnosticado en personas mayores que quizá ya no deban preocuparse innecesariamente?

¿Qué quiere decir mayor? ¿80 años ya es mayor hoy en día o no? Es muy difícil. Es verdad que el cáncer de próstata a partir de los 80 años es muy prevalente y en muchos casos son tumores de desarrollo muy lento. Cuando se detecta siempre está la cuestión de si vale la pena operar, con todo el riesgo que supone, o si esa persona va a morir de otra cosa y no del cáncer y no hace falta. En el caso de los pólipos, como es tan fácil hacerse una colonoscopia y quitarlos, yo no veo mayor problema. Es verdad que la incidencia del cáncer de colon ha aumentado mucho en gente joven en los últimos años, y la capacidad del sistema de hacer colonoscopias a todo el mundo es limitada, por lo que hay que decidir qué deberíamos priorizar.

La incidencia está aumentando mucho en gente joven y se sospecha que tiene que ver con la dieta y con los cambios que ha habido en el mundo occidental en los últimos años. Pero es un aspecto que a nivel biológico no entendemos muy bien por qué ocurre

¿A qué se debe ese aumento entre los jóvenes?

Nadie lo entiende demasiado bien. Todo el mundo sospecha que tiene que ver con la dieta y con los cambios que ha habido en el mundo occidental en los últimos años. Es una tendencia muy aparente en Estados Unidos, donde la incidencia está aumentando mucho en gente joven y algunos hospitales ya tienen un departamento de cáncer de colon para menores de 50. Es un aspecto que a nivel biológico no entendemos muy bien por qué. 

Menciona la importancia de los cribados, la dieta, el ejercicio… ¿Cree que la pandemia ha tenido un impacto sobre todo esto que veremos en el futuro?

Va a tener un impacto negativo sobre la salud física y psíquica de todo el mundo, eso es algo muy claro. El otro impacto que va a tener es sobre todo en diagnósticos tardíos. Algunos de los cribados de distintos tipos de cáncer no se han podido hacer durante estos dos años porque los hospitales estaban saturados o la gente no quería ir. Ha habido algunos retrasos y eso se va a traducir en que en el momento del diagnóstico alguno de estos cánceres estará más avanzado. Es pronto para sacar conclusiones, pero la lógica nos dice que será así. Ese pólipo que quizá se tendría que haber quitado en 2020 y se ha quitado al final de 2022 igual ya no es un pólipo, sino que es algo más.