Médicos españoles crean los trasplantes del futuro: órganos “de por vida y sin rechazo”
En el año 2020, las vidas de Yassine y Nora se encontraban en un callejón sin salida tras una sucesión de trasplantes y rechazos. Al primero, un adolescente de 15 años, le había fallado su segundo trasplante completo de vísceras y su supervivencia pendía de un hilo. A la mujer, de 49, le había fallado su tercer implante de riñón y, después de toda una vida de enfermedad, se le agotaban las opciones.
Seis años después ambos están sanos y disfrutan de un trasplante realizado con una técnica experimental que no genera rechazo y les puede durar el resto de sus vidas. “Pensaba que no iba a tener futuro, pero me salvaron para poder seguir hacia delante”, dice Yassine. “Estoy sana, viva y feliz”, celebra Nora.
Con 21 y 55 años, estos dos pacientes son la prueba viviente de que se puede hackear al sistema inmunitario para que admita un órgano trasplantado como propio y el receptor no requiera la agresiva medicación inmunosupresora de por vida, un objetivo que ha sido el santo grial de la medicina de trasplantes. Ambos han sido los primeros receptores de órganos gracias a la técnica desarrollada por el equipo del oncólogo Antonio Pérez Martínez y el cirujano Francisco Hernández-Oliveros en el Hospital Universitario de La Paz, que colideran el proyecto OneTrasplant4Life.
Órganos con pasaporte
Con esta nueva técnica de “doble injerto”, el equipo no solo toma el órgano del donante, sino que también extrae células madre de su médula ósea o de su sangre para crear —mediante una complejísima técnica de depuración— un cóctel inmunológico que se administra en los meses siguientes. El resultado es que cada órgano viene ahora con su propio pasaporte inmunitario para que el cuerpo del paciente termine reconociéndolo como propio. “El mismo donante te da la solución al problema del rechazo”, asegura Hernández-Oliveros. “El objetivo es lograr que convivan dos sistemas inmunes y que el receptor tolere el nuevo órgano igual que tolera su propio corazón”, resume Pérez Martínez.
Así funciona el doble trasplante con pasaporte inmunológico
1
2
Se extraen el órgano y la médula ósea del donante
Se filtran las células de la médula en el laboratorio y se elabora un cóctel celular que será infundido en los meses sucesivos al receptor
3
El cóctel actúa como pasaporte inmunitario que enseña al cuerpo a reconocer el órgano como propio
GRÁFICO: IGNACIO SÁNCHEZ. FUENTE: ELABORACIÓN PROPIA
Así funciona el doble trasplante con
pasaporte inmunológico
1
Se extraen el órgano y la médula ósea del donante
2
Se filtran las células de la médula en el laboratorio y se elabora un cóctel celular que será infundido en los meses sucesivos al receptor
3
El cóctel actúa como pasaporte inmunitario que enseña al cuerpo a reconocer el órgano como propio
GRÁFICO: IGNACIO SÁNCHEZ. FUENTE: ELABORACIÓN PROPIA
“El viejo sueño de la medicina es conseguir que el injerto dure de por vida y no necesite de inmunosupresión”, explica Beatriz Domínguez-Gil, directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), que ha apoyado este proyecto desde el principio. A día de hoy, todos los órganos tienen una durabilidad limitada y muchos pacientes necesitan segundos y terceros trasplantes, lo cual es especialmente dramático en el caso de los niños, detalla. Y el hecho de que reciban inmunosupresión de por vida les expone a un mayor riesgo de desarrollar determinados tipos de tumores y otros efectos secundarios. “Si esta técnica se verifica, podría cambiar radicalmente la vida de los pacientes trasplantados”, explica. “Desde la ONT estamos entusiasmados con estos dos primeros casos”. Los resultados se publican en la revista Communications Medicine.
Un viejo sueño de la ciencia
La inspiración del doctor Antonio Pérez-Martínez nació de una doble realidad: su trabajo con trasplantes de médula en niños en el Hospital de La Paz y una dolorosa pérdida personal. “Mi padre falleció en el año 2009 debido a un segundo tumor provocado por la inmunosupresión crónica tras un trasplante de hígado”, recuerda. “Así que me planteé que si en los niños con trasplante de médula podíamos retirar la inmunosupresión, también deberíamos poder hacerlo en los de órgano sólido”.
Si esta técnica se verifica, podría cambiar radicalmente la vida de los pacientes trasplantados. Estamos entusiasmados con estos dos primeros casos
El médico español había hecho su tesis sobre el trabajo de la investigadora Megan Sykes, una de las pioneras que recuperó la idea de inducir la tolerancia a partir de la exposición temprana a células de otro individuo, el conocido como quimerismo mixto transitorio. Durante décadas, la complejidad de reproducir en otros pacientes lo que se había visto en trasplantes de gemelos y en experimentos animales llevó a que se impusiera el uso de fármacos inmunosupresores. Hasta que, a partir de los años 80 y 90, Sam Strober, de la Universidad de Stanford, demostró su viabilidad en trasplantes renales, y Sykes abrió el camino aplicando el concepto al intestino. Ahora, el equipo de Pérez Martínez ha llegado más lejos al lograr esta tolerancia celular en hasta cinco órganos a la vez, de donante fallecido, sin ninguna compatibilidad genética y con su propio “cóctel” personalizado.
El secreto de esta técnica reside en las células madre hematopoyéticas del donante —encargadas de fabricar y regenerar toda nuestra sangre y defensas—, las cuales se extraen de su médula ósea o sangre y se filtran en el laboratorio para eliminar los linfocitos T inexpertos (o naïve) que habrían reconocido los tejidos del receptor como enemigos. Este procedimiento conserva intactas las células madre, que educan a los linfocitos del receptor para que ignoren el nuevo órgano, y las de memoria, que hacen que el paciente siga protegido frente a infecciones externas. Para estar al cien por cien seguros, los científicos analizaron la sangre de ambos pacientes y vieron que sus defensas ignoraban por completo los nuevos órganos, pero seguían reaccionando con toda su fuerza ante las amenazas externas.
“Quiero abrir el camino”
Como en tantas ocasiones, este avance médico nació de una situación desesperada. “Yassine ya había rechazado dos trasplantes multiviscerales previos y se estaba muriendo”, resume el doctor Pérez Martínez. Tenía una displasia epitelial intestinal que le impedía absorber nutrientes, lo que le obligaba a recibir nutrición parenteral de por vida y le estaba causando una cirrosis hepática. “Yassine tiene un hermano que ha fallecido después de tres trasplantes de intestino por rechazo o por tumor, por lo que si hacíamos lo mismo se iba a repetir la historia”, revela su cirujano, Hernández-Oliveros. “Necesitaba un tercer trasplante completo de estómago, intestinos, páncreas, riñón e hígado, pero sabían que si hacían lo mismo, lo rechazaría de inmediato”, resume el oncólogo. “Sin haber terminado nuestro modelo animal, la ONT nos autorizó por uso compasivo excepcional realizar el procedimiento”.
El caso de Nora había rechazado tres riñones previos de cadáver a lo largo de 20 años y estaba condenada a diálisis de por vida. Los médicos le propusieron usar el riñón de uno de sus hermanos y probar la nueva técnica con mayores garantías de evitar un nuevo rechazo. “Después de pensarlo me decidí, porque si estoy viva es gracias a los médicos y la sanidad pública”, asegura. “Les debo toda mi vida, así que como forma de devolverlo me presenté como voluntaria y les dije: quiero abrir el camino”. La operaron en 2021.
Después de pensarlo me decidí, porque si estoy viva es gracias a los médicos y la sanidad pública. Les debo toda mi vida
El éxito en el caso de Yassine fue contundente. “No hubo enfermedad de injerto contra receptor ni reactivaciones virales y el injerto funciona perfectamente tras más de seis años de seguimiento”, recalca el doctor Pérez Martínez. “El chaval hace vida completamente normal y solo toma una dosis mínima de un único inmunosupresor”. “Cada año que cumple el niño es un hito para nosotros”, asegura su cirujano. “Además, en la evaluación que le están haciendo no hay ningún signo de que haya un rechazo a la vista, y eso es muy esperanzador para él y para el resto”.
“Hablamos del niño que requería un tercer trasplante multivisceral que no tenía ningún tipo de compatibilidad con su donante”, asegura la directora de la ONT. “Y no solamente ha salido adelante, sino que prácticamente desde el tercer mes tras el trasplante está con una mínima dosis de medicación, con lo cual ha cambiado la expectativa de supervivencia y la calidad de vida. Lo que se ha conseguido con esta intervención es impresionante”.
El caso de Nora es muy similar: no ha sufrido ninguna complicación viral ni rechazo, lleva más de cinco años con un riñón perfectamente funcional y con una dosis mínima de inmunosupresión. Carlos Jiménez, jefe de trasplantes en nefrología de La Paz, recuerda que su caso era complicado porque tenía un alto nivel de anticuerpos (del 89%) debido a las múltiples transfusiones que recibió de niña, lo que multiplica el riesgo de rechazo incluso si el riñón es de un hermano con 100% de compatibilidad.
“En ella no se han dado las condiciones para retirar toda la inmunosupresión, pero realmente recibe muy pocas (un fármaco de tres)”, explica el nefrólogo de Nora. “Si no hubiera recibido células progenitoras del hermano mediante esta técnica, lo más probable es que estuviera ahora con dos o tres fármacos inmunosupresores”. Por otro lado, su equipo ya ha realizado otros dos trasplantes con esta técnica y mantienen el quimerismo más de seis meses, por lo que lo más probable es que a ellos les retiren toda la inmunosupresión. De momento, solo se está aplicando a trasplantes de riñón en vivo, pero en algún momento se ampliará a más pacientes.
Un esfuerzo colectivo
Desde la ONT recuerdan que hay otros grupos que están tratando de generar tolerancia inmunológica o buscando tratamientos que permitan reducir la inmunosupresión sin que esto se traduzca en un rechazo agudo. Es el caso de Rafael Correa, director del Laboratorio de Inmunorregulación del Hospital Gregorio Marañón, que está administrando células T reguladoras (Treg), las células del sistema inmunitario encargadas de frenar las respuestas inmunes excesivas y favorecer la tolerancia en niños sometidos a trasplante cardíaco.
“Abordajes como este establecerán un nuevo paradigma en la supervivencia de los órganos y en la calidad de vida de los pacientes trasplantados”, asegura el doctor Correa. A su juicio, el nuevo trabajo constituye un gran hito que demuestra la factibilidad, seguridad y eficacia de una estrategia muy audaz, que emplea células del donante del órgano a trasplantar para inducir una tolerancia inmunológica. “El éxito en estos dos pacientes constituye una sólida base para instaurar una nueva generación de terapias avanzadas para evitar el rechazo, mediante la inducción de tolerancia empleando células vivas”, concluye.
Jordi Ochando, científico titular del ISCIII y experto en modelos de tolerancia en trasplante en los que lleva trabajando más de 20 años, recalca que estos dos casos son coherentes con los de otros estudios recientes. “Si se confirman los resultados, esta metodología podría tener un impacto especialmente relevante en pacientes pediátricos, para quienes reducir la carga de inmunosupresión de por vida y el riesgo de necesitar nuevos trasplantes posteriores supondría una mejora sustancial de su calidad de vida, además de liberar órganos para otros pacientes en lista de espera”, señala.
Esta metodología podría tener un impacto especialmente relevante en pacientes pediátricos, además de liberar órganos para otros pacientes en lista de espera
“Actualmente, tenemos en marcha un ensayo clínico de Fase I para evaluar la viabilidad y seguridad de este procedimiento en otros diez pacientes”, anuncia Pérez Martínez. “Y estamos trabajando para profesionalizar y formar a más personal técnico en el país para que este procedimiento tan bonito, estratégico y fisiológico se convierta en una rutina clínica sencilla en el futuro”. Además, recalca, están infinitamente agradecidos a los coordinadores de trasplante de los hospitales y a los familiares, porque en unos momentos tan dramáticos no solo donaron los órganos, sino también la médula.
“Ahora mismo estamos en manos de la industria farmacéutica y no hay una revolución en el mundo de la inmunosupresión desde hace 20 o 30 años”, afirma Hernández-Oliveros. “Queremos ir hacia una terapia personalizada hecha en el propio hospital y no a un producto comercial, que al final ofrece el mismo inmunosupresor para todos. Creo que dentro de 20 años probablemente eso se verá como una barbaridad”.
Evidentemente, señala Domínguez-Gil, hay que hacerlo progresivamente y antes hay que evaluar la seguridad de la estrategia, que requerirá un gran despliegue logístico durante la recogida de órganos. “El abordaje que hemos planteado es que, en el momento preciso, tenemos que saltar a un ensayo multicéntrico, porque nuestro objetivo final sería llevar esta terapia al mayor número posible de receptores en España, ya que cambiaría radicalmente los resultados del trasplante”. “Esto no ha hecho más que empezar”, resume Pérez Martínez. “Ahora es el momento de hacer universal este sueño”.
34