Inyectar un virus en el cerebro para frenar los ataques de epilepsia

Tres personas con epilepsia resistente a los fármacos han experimentado una reducción del 90% de sus crisis gracias a la inyección de un virus modificado genéticamente en sus cerebros. El resultado es parte de un ensayo clínico pionero que busca una alternativa terapéutica para el 30% de pacientes que no responden a la medicación y cuya única solución es una cirugía invasiva para extirpar o quemar la zona que desata los ataques.

El equipo de Yang Dai, neurocirujano del Hospital Xuanwu de la Universidad Médica Capital en Pekín, China, ha ofrecido los detalles de la fase inicial del ensayo en The New England Journal of Medicine (NEJM). En este primer tramo, se evaluó la seguridad de la técnica en tres pacientes varones, de entre 28 y 37 años, que padecían una epilepsia vinculada a lesiones en el hipocampo con una media de unas cuatro crisis mensuales. En los tres, la enfermedad había sido diagnosticada hace entre 10 y 25 años, ninguno se había sometido a cirugías previas y todos presentaban resistencia demostrada al menos a dos fármacos antiepilépticos convencionales.

Combinar genes y fármacos

La terapia se conoce como “neuromodulación quimiogenética” y, de manera muy simplificada, consiste en inyectar en el cerebro un virus inofensivo que porta un gen que hace a las neuronas reactivas a un fármaco antipsicótico llamado clozapina. Esta se administra posteriormente y es la que actúa como el interruptor que detiene los ataques. 

Los cirujanos planificaron una intervención milimétrica guiada por imagen que les permitiera hacer llegar este virus hasta el foco epiléptico. A partir de una reconstrucción en 3D del hipocampo de cada paciente, trazaron tres trayectorias de entrada muy precisas e infundieron el virus mezclado con un líquido de contraste bajo control de resonancia magnética en tiempo real. Dos semanas después, los pacientes tomaron por vía oral dosis muy baja de clozapina que, al unirse únicamente a esos receptores modificados, frenó la actividad eléctrica excesiva que desencadena las crisis. Según revela la revista Nature, alrededor de dos meses más tarde, el promedio mensual de crisis se había reducido de 4,5 a 0,5 en dos de los participantes y de cuatro a ninguna en el tercero.

Esta técnica de precisión permitió bañar más del 95% del foco afectado con una cantidad muy pequeña y localizada de virus. Al actuar únicamente sobre la actividad eléctrica de las neuronas en lugar de cortar o quemar la zona, se preservó la estructura del hipocampo intacta, lo que permite controlar las crisis sin provocar secuelas ni deterioro cognitivo en los pacientes, según los autores.

Aunque el diseño del experimento no permite saber si el efecto se debió a la combinación de la terapia génica y la clozapina o a uno solo de esos componentes, los autores informan de que cuando uno de los participantes dejó de tomar clozapina de forma imprevista, experimentó dos crisis, y que estas cesaron cuando reanudó la toma del medicamento. En cuanto a los riesgos de los virus adenoasociados, que en otros experimentos han producido reacciones inmunitarias adversas, los autores afirman que el uso de dosis tan pequeñas reduce la probabilidad de reacciones graves.

Una ventaja de esta técnica, según sus creadores, es que, a diferencia de otras terapias génicas que actúan de forma fija e irreversible, esta aproximación permite graduar o frenar el tratamiento según las necesidades de cada persona y sin afectar al resto del cerebro. Eso sí, los expertos advierten de que a largo plazo será necesario sustituir la clozapina por fármacos de diseño más específicos para evitar los efectos secundarios que este antipsicótico puede causar con el tiempo.

Potencialmente revolucionario

José María Serratosa, responsable de la Unidad de Epilepsia y director del Laboratorio de Neurología Genética en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, recuerda que se trata de un estudio inicial con solo tres pacientes y sin grupo de control, por lo que todavía no permite demostrar que el tratamiento sea eficaz. “Los resultados son prometedores, pero será necesario confirmarlos en estudios más amplios y con un seguimiento más prolongado”, señala. “Puede ser útil para pacientes que no pueden operarse de su epilepsia por riesgo de secuelas al evitar la resección de tejido. Los riesgos de integración del vector en el genoma en una enfermedad con mortalidad limitada son una incógnita, pero están ahí”.

Manuel Toledo Argany, jefe de la Unidad de Epilepsia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona e investigador del VHIR, cree que el hecho de que se haya probado en humanos y sea eficaz, aunque sea solo en tres pacientes, es muy prometedor. “Si se confirma que el resultado es muy potente y beneficioso, será revolucionario, porque hay un 30% de las epilepsias resistentes a los fármacos”, explica a elDiario.es. La aproximación, añade, será especialmente útil en los pacientes resistentes cuya epilepsia tiene el foco en los dos hipocampos y no se les puede operar, porque quedarían sin capacidad de generar recuerdos, como el famoso paciente H.M.

Si se confirma que el resultado es muy potente y beneficioso, será revolucionario, porque hay un 30% de las epilepsias resistentes a los fármaco

Manuel Toledo Argany — Jefe de la Unidad de Epilepsia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona

Aunque la palabra virus tiene connotaciones negativas, recuerda Toledo, aquí solo es el vehículo para conseguir que las neuronas sean reactivas a un fármaco. “No es una cura total de la epilepsia, sino que es un tratamiento que parará las crisis en el caso de que tenga éxito”, apunta. En cuanto al uso de clozapina, señala que es un fármaco que se ha dejado de utilizar por posibles efectos adversos a largo plazo y espera que se encuentren alternativas mejores. Y, aunque coincide con los autores en que es de esperar que la terapia no tenga consecuencias negativas, porque “se quita la medicación y se acabó”, conviene observar durante un tiempo qué sucede con la memoria y las capacidades de estos pacientes, por precaución. 

Toledo recuerda que hay en marcha varios ensayos de terapias génicas muy interesantes, uno de ellos contra las epilepsias monogénicas y otro, coliderado por su equipo en el Vall d’Hebron que pondrá a prueba una terapia innovadora dirigida específicamente a bloquear el microRNA-134, que ha demostrado una gran eficacia curativa en modelos animales (incluidos perros con epilepsia espontánea). “Está diseñada para administrarse de forma sencilla mediante una punción lumbar en el líquido cefalorraquídeo y modular proteínas cerebrales para reducir la excitabilidad de las neuronas en todo el cerebro”, explica. “A diferencia de los abordajes locales en el hipocampo, esta técnica pretende servir para cualquier tipo de epilepsia refractaria en adultos que no sea operable y está previsto que inicie su Fase 1 en humanos a principios de 2027”, añade.