El descubridor de la metástasis 'dormida': “Queremos entender cómo reprogramar estas células para que no se activen”

Cuando el investigador Julio Aguirre-Ghiso tuvo que elegir un laboratorio en el que hacer su post-doctorado, apenas había información sobre la metástasis 'dormida'. Era el año 1998 y se mudó de Argentina a uno de los primeros centros del mundo, en Estados Unidos, en explorar este fenómeno. “En aquel momento no sabíamos absolutamente nada, así que, básicamente, empezamos a abrir camino. Enseguida entendí que era muy importante en la evolución del cáncer y me dediqué a estudiarlo”, explica durante una breve pausa entre las presentaciones del Congreso CFM 'Metástasis', organizado en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, hasta donde se ha desplazado desde el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York.

Aguirre-Ghiso es considerado uno de los descubridores de la metástasis 'dormida', un proceso que es responsable de la mayoría de recaídas de pacientes de cáncer, que mantienen en su organismo células cancerosas diseminadas, que pueden permanecer latentes o activarse al cabo de años o lustros. Aunque reconoce que buena parte de sus respuestas se basan en hipótesis, celebra que “cada descubrimiento es una oportunidad a una posible terapia”. Él atesora varios, pero en su discurso hay un verbo que predomina sobre el resto y que sirve como muestra de su verdadero afán: entender.

¿Qué sabemos hoy de las células cancerosas diseminadas?

Hace 25 años era un fenómeno oscuro y poco conocido, al que no se le prestaba atención. Hoy en día sabemos que están presentes en los pacientes desde periodos tempranos de la evolución del cáncer, se diseminan hasta que el cirujano remueve el tumor y se alojan en diferentes partes del cuerpo. Esas células no van a generar necesariamente un segundo cáncer o una metástasis, pero pueden empezar a crecer de nuevo. Lo que entendimos es que no lo hacen inmediatamente, a veces crecen 15 o 20 años después.

¿Qué factores influyen para que empiecen a crecer?

Influyen factores del huésped, de la persona, y de los tejidos donde se alojan. También influyen las terapias para el cáncer que se desarrollaron a lo largo de los años. Un avance importante fue entender cómo señales que detienen de forma natural el crecimiento de tejidos normales pueden hacerlo también con las células del cáncer. Por ejemplo, en el caso de la mama, la mayoría de pacientes recaían en los primeros cinco años, pero con el desarrollo de las nuevas terapias hormonales, que tienen ya 30 años o más, la curva se movió muchísimo en el tiempo y las pacientes se mantienen vivas por décadas. Pese a este éxito, eventualmente pueden recaer. Esto quiere decir que las células persisten en este estadio, aun con terapia.

¿Hay tratamientos que funcionan a la inversa, que hacen que despierten?

En general es una consecuencia negativa de un tratamiento que genera inflamación o daño de un tejido, que hace que esa célula se despierte. Pero no es lo que se busca, es una consecuencia. También hay perturbaciones del paciente, como la edad, si fuma o no, la dieta, si hace ejercicio... Todas estas variables influyen en cómo se va a comportar el cáncer, pero no sabemos cómo actúan, lo vamos descubriendo lentamente. Por ejemplo, [el investigador del CNIO] Héctor Peinado ha hecho una presentación donde trata de entender cómo la obesidad, que cada vez es más prevalente entre la población, afecta a la tasa de crecimiento de la metástasis porque, si influye, se puede controlar.

Hay varios factores que pueden hacer que se reactiven, pero ¿alguno nos puede decir cuándo va a pasar?

No. La próxima generación de estudios nos dará una idea o una premonición de cuándo y dónde se va a despertar el cáncer. Lo vamos a lograr entendiendo cómo las terapias que usamos cambian el microambiente, una especie de nicho ecológico que rodea a la célula y que es diferente en cada órgano, y cómo cada uno de nosotros es diferente y tiene más o menos de esta proteína o de aquella, lo que regula cómo un tumor se va a mantener dormido o va a despertar antes.

Los mismos mecanismos que controlan el crecimiento de nuestros tejidos controlan también las células dormidas. El ejemplo más claro que hemos desarrollado es el de las células madre de la sangre

¿Cómo interactúan las células cancerosas latentes con otros organismos de nuestro cuerpo, como el microbioma o las bacterias?

Sobre esto no sabemos absolutamente nada. Lo que sí te puedo decir es que sabemos cómo los mismos mecanismos que controlan el crecimiento de nuestros tejidos controlan también las células dormidas. El ejemplo más claro que hemos desarrollado es el de las células madre de la sangre. Estas células hematopoyéticas duermen en nuestro cuerpo durante muchísimo tiempo. De hecho, se cree que se dividen solo cuatro o cinco veces a lo largo de la vida de una persona, así que la mayor parte del tiempo están quiescentes. Otras investigaciones han descubierto las señales que hacen que permanezcan latentes y que solo se dividan cuando hay una necesidad. Nosotros colaboramos con un grupo que trabaja en eso y descubrimos que las mismas señalas que informan a esas células son las que les dicen a las del cáncer que tienen que dormir. Si las células del cáncer tienen receptores específicos para poder interpretar esas señales, entran en este estado de latencia. Si no los tienen, las evaden y pueden crecer.

¿Cuáles son esas señales?

TGF Beta (factor de crecimiento transformante beta 2), BMPs (proteínas morfogénicas óseas)… diferentes señales que controlan la quiescencia de estas células madre y la diferenciación de los tejidos y su funcionamiento normal. Si una célula de cáncer tiene la capacidad de recordar cómo interpretar esas señales, pueden, a pesar de tener mutaciones, entrar en ese estado de latencia.

¿Se puede enseñar a las células a identificar estas señales? ¿Qué estrategias se están llevando a cabo?

Se pueden manipular esos mecanismos a través de drogas que activen los receptores en las células o se pueden hacer modificaciones epigenéticas que cambian cómo la célula del cáncer lee el genoma. En esas reprogramaciones vuelven a leer correctamente las señales y entran en ese estado dormido.

¿Supondría tratar de por vida a las personas que han superado un cáncer?

No necesariamente. El fin último es tratar de entender cómo funcionan estos programas para que se mantengan de forma autónoma. Hemos demostrado esto en algunos papers, donde activamos estos mecanismos de latencia y, al parar el tratamiento, las células simplemente mantienen ese mecanismo porque entienden cómo tienen que hacerlo funcionar.

Si un paciente tiene enfermedad diseminada, pero no tiene evidencia de metástasis, se considera que posiblemente tiene células dormidas, que se pueden reactivar mañana o dentro de diez años

¿Cómo se encuentran esas células cuando no están activas?

En el momento de la cirugía se pueden hacer punciones de diferentes órganos y ver si hay enfermedad diseminada. Si un paciente tiene enfermedad diseminada pero no tiene evidencia de metástasis, se considera que posiblemente tiene células dormidas, que se pueden reactivar mañana o dentro de diez años. Al saber que esas células están ahí se pueden elegir tratamientos para mantenerlas en ese estadio. Una parte de lo que digo es hipotético y otra parte es real, pero esa es la estrategia para el futuro: entender no solo si la célula del cáncer está en un estado permisivo para entrar en latencia o en crecimiento, sino también entender si el paciente tiene las señales correctas.

Por ejemplo, descubrimos que TGF Beta 2 induce latencia en diferentes tipos de cáncer y mantiene estas células dormidas en la médula ósea y en el pulmón. Si un paciente tiene deficiencias en la producción de esta proteína, quizá habría que optar por otra terapia. Todo esto es hipotético, pero en 2021 publicamos un paper donde medimos BMP 7 y TGF Beta 2 en la médula ósea y los pacientes que tenían recurrían más tarde, mientras los que no tenían recurrían antes con metástasis óseas. Se puede obtener información, pero hay que perfeccionarlo.

¿La estrategia es hacer que las células permanezcan latentes, más que eliminarlas?

No hay una estrategia mejor que la otra. Obviamente, eliminar las células es mejor, pero hacer que permanezcan latentes tiene una ventaja, si se hace de forma combinada. Si tienes una terapia que induce latencia y después aplicas una droga que las mata, te aseguras de que capturas todas las células. Si utilizas un fármaco que solo mata las células quiescentes pero hay heterogeneidad, algunas están creciendo, otras están dormidas y otras se están decidiendo a crecer, quizás no las elimines todas. Hay ventajas a la hora de entender estas terapias, pero todavía vamos por el primer paso.

En septiembre de 2022 publicó un trabajo en el que estudiaban una proteína (ZFP281) como marcador de las células cancerosas diseminadas, que pasaban de mama a pulmones en ratones. ¿Qué implicaciones tiene ese descubrimiento?

Descubrimos cómo, en un periodo muy temprano de la evolución del cáncer, ese factor de crecimiento –regulado por señales que existen en los tejidos y que las células tumorales producen– activa la diseminación, pero no el crecimiento. Estas lesiones tempranas todavía no forman tumores, no están creciendo activamente, pero ya se están diseminando. Lo más llamativo fue que, aunque se diseminan a alta frecuencia, cuando llegan al órgano diana, al pulmón, si la célula tumor no lo elimina, queda dormida y solo se activa cuando pierde la proteína. Lo importante es que ahora tenemos un marcador que nos dice la probabilidad de que la célula se reactive o permanezca dormida mucho tiempo. Por otro lado, entender cómo un factor de transcripción o un receptor activa los mecanismos de una célula dormida da la oportunidad de desarrollar farmacología para mantener esos mecanismos activos. Cada uno de estos descubrimientos es una oportunidad para una posible terapia, porque entendemos cómo funcionan o nos da la oportunidad de seguir estudiándolo hasta que sepamos por dónde atacarlo.

Los biomarcadores son diferentes en cada tipo de cáncer.

Sí. Y esto es muy específico en el cáncer de mama. Quizás hay algunas cosas que se comparten, por eso estos encuentros con investigadores son tan importantes. [El biólogo molecular belga] Jean Christophe Marine acaba de presentar un proyecto muy similar al nuestro en melanoma. Son dos cánceres muy diferentes que convergen en este mismo mecanismo. Quizá lo que hemos descubierto por separado permita identificar un factor común para desarrollar un fármaco que permita atacar ambas patologías al mismo tiempo.