Hackear células sanas para que ataquen al cáncer de sangre cuando nada más funciona: “Fue mi salvación”

Una noche de marzo de 2021, Rocío Cruz comenzó a encontrarse mal. Pidió ayuda y una ambulancia la llevó al hospital de Talavera, donde vive. A la mañana siguiente, un médico le explicó que tenía un linfoma no hodking, un tipo de tumor de la sangre que afecta cada año en España a unas 10.000 personas. Este tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 68%, pero el suyo en concreto, de tipo B de célula grande, es especialmente agresivo. “No sabes ni de lo que te están hablando, pero te dicen que es grave y que hay que lucharlo”, explica.

Inició un tratamiento muy duro con quimioterapia, con el que la enfermedad remitió, pero un año después las células malignas volvieron a aparecer. Tras dos tratamientos más, el tumor, localizado en el cuello, seguía creciendo. Con tres intentos fallidos, el equipo médico que la atendía se sacó un último as guardado bajo la manga: “Me ofrecieron la posibilidad de ir a Salamanca a someterme a una terapia CAR-T. Nos lo jugamos todo a eso, que ha sido mi salvación”.

Las terapias CAR-T son tratamientos que apuntan a una revolución en la oncología y que están dando ya buenos resultados en pacientes con cánceres hematológicos, como leucemias, linfomas y mielomas. “Consisten en diseñar estrategias para redirigir la función de los linfocitos. Se aísla una célula del propio paciente y se modifica en el laboratorio para que exprese un receptor quimérico de antígeno que ataque al tumor. Lo que hacemos es convertir esa célula, que en condiciones normales reconocería otra cosa, en una con capacidad antitumoral”, explica el jefe de la Unidad de Investigación Clínica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Luis Álvarez-Vallina.

La inmunoterapia no se focaliza en el problema, sino en mejorar el sistema inmune para que sea éste el que lo solucione

Manel Juan — jefe del servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona

En la práctica, estos tratamientos suponen cambiar el enfoque del abordaje de la enfermedad. “La inmunoterapia no se focaliza en el problema, sino en mejorar el sistema inmune para que sea éste el que lo solucione”, explica Manel Juan, jefe del servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona, que indica que, en todo el mundo, se ha tratado ya a unas 30.000 personas que carecían de otra alternativa, cerca de un millar de ellas en España. “Ahora mismo, está revolucionando el tratamiento de tres tipos de linfoma: en el más frecuente, el difuso de célula grande B, en recaída, esta terapia ha conseguido curaciones de hasta el 40% a cinco años”, apunta el jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga y miembro de la Fundación ECO, Antonio Rueda.

“Existen terapias CAR-T que están aprobadas, aunque la mayoría son promovidas por la industria y tienen unos costes considerables”, añade Álvarez-Vallina. Son tratamientos personalizados, porque hay que extraer y modificar las células de los propios pacientes, lo que hace que los precios de estos avances inmunológicos se disparen hasta rondar los 300.000 euros. Desde 2018, la sanidad pública ha ido incorporando a la cartera común del sistema terapias de este tipo para el tratamiento del linfoma B de células grandes y de la leucemia linfoblástica aguda, en adultos y en pediatría para aquellos pacientes que no responden a los fármacos convencionales y ha acreditado centros para tratar el linfoma de células de manto y el mieloma múltiple.

Enrique Menéndez tenía 34 años cuando le diagnosticaron un linfoma en fase 4, en julio de 2021 en Oviedo, tras padecer los síntomas habituales en esa etapa: fiebre, sudoraciones nocturnas, sensación de cansancio y pérdida de peso. “Tenía ganas de empezar el tratamiento, porque las opciones eran buenas, pero la primera sesión me dio una reacción alérgica brutal”, explica. Tampoco le fue bien con la segunda sesión. Ni con la siguiente terapia de inmunoterapia, mucho más potente. Ni con la de después. “Los médicos se volcaron en entender por qué nada funcionaba conmigo, pero te vuelves loco, porque ves que no hay solución”, continúa este joven, que tiene una empresa de servicios agrícolas y ganaderos en Tinéu.

El personal sanitario le ofreció entonces la posibilidad de someterse a una de estas terapias CAR-T. “Es algo que no conoces y te entran muchos miedos, pero no me quedaba otra. En mi caso, funciona en el 50% de pacientes”, admite. En aquel momento, en marzo de 2022, estos tratamientos se aplicaban en 15 centros públicos (hoy son 29), así que Enrique hizo las maletas y se fue a Barcelona, donde vive su hermana, para ser atendido en el hospital Vall d'Hebron. El procedimiento parece sencillo, pero engloba una gran complejidad: solo en preparar las células, que son enviadas a laboratorios de EEUU o Europa, se tardan varias semanas. Tras la reintroducción de la infusión por vía intravenosa, los pacientes deben permanecer aislados y bajo un exhaustivo seguimiento. Él estuvo 15 días en el hospital y, después, alrededor de un mes en un radio inferior a 100 kilómetros del hospital.

“Una cuestión importante es que estas terapias hematológicas pueden tener mucha toxicidad, por lo que tenemos que balancear la capacidad terapéutica de destruir el tumor y evitar que se dañen tejidos sanos”, indica Álvarez-Vallina. Rocío tuvo complicaciones durante los días posteriores a la inyección. “Pero no por las células, sino por el componente donde se congelan hasta que te las ponen”, aclara. Esto alargó su estancia en el hospital durante un mes y medio, en el que tuvo que reaprender a caminar, a hablar y a leer. “Fueron unos días muy malos”, reconoce, aunque un año después admite que su experiencia ha sido “muy buena”: “Ves que se te están acabando las posibilidades y si respondes a esto es tu mayor lotería, porque te salva la vida”. El primer mes tras el tratamiento, las pruebas ya mostraban una remisión completa de la enfermedad, que se mantiene a día de hoy.

Una terapia al margen de la industria

A principios de la década de 2010, los médicos e investigadores del Clínic comenzaron a ver cómo la industria farmacéutica impulsaba estas terapias y decidieron poner en marcha un proyecto que les permitiese ofrecérselo a sus pacientes. “Sabíamos que esos productos tenían todos los datos a favor, pero estaban en nivel de ensayo clínico y no teníamos acceso a ellos. Se dio el caso de algún paciente que se fue a Estados Unidos y se gastó dos millones de euros”, recuerda Manel Juan. Así, pusieron en marcha su propio ensayo y en 2017 trataron al primer adulto con leucemia linfoblástica aguda. En 2019 terminaron el ensayo y en 2021 consiguieron la aprobación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ¿Su precio para el Sistema Nacional de Salud? Unos 90.000 euros.

“Hemos hecho todo el procedimiento para tener la aprobación de uso en el hospital y estamos intentando expandirlo al resto del Estado español y, si es posible, también fuera. En estos momentos hemos superado los 250 pacientes”, presume el médico. No en vano, la suya es la primera terapia desarrollada e impulsada desde la academia en un sistema regulatorio pensado para las grandes farmacéuticas.

“Las administraciones solo aprueban los ensayos clínicos para grupos concretos de pacientes con patologías muy concretas. A nosotros, por ejemplo, nos lo han aprobado para la leucemia linfoblástica aguda en adultos, aunque haya muchas evidencias de que funciona para otras indicaciones. En esos otros casos, cuando no hay alternativa, se permite llevar a cabo tratamientos bajo uso compasivo. El Estado no los financia, pero la industria puede darlo sin reembolso, aunque raramente lo hace, porque es muy caro. Nosotros, en cambio, sí lo utilizamos en muchos pacientes pediátricos y con linfomas en los que parece que funciona”, explica.

“En un futuro, seguramente se podrán aplicar estas terapias en líneas más tempranas y no tendremos que esperar a que los pacientes recaigan, pero hace falta que la regulación cambie y las investigaciones avancen”, añade la presidenta de la Asociación de Pacientes de Linfoma, Mieloma, Leucemia y Síndromes Mielproleifarativos (AEAL), Begoña Barragán. Que se agilicen los procesos burocráticos y las negociaciones entre administraciones y farmacéuticas es una reivindicación histórica de las asociaciones de pacientes con cáncer. “Las terapias CAR-T están funcionando muy bien para las indicaciones aprobadas, pero hay otras con las que tenemos un tapón importante, de más de 30 meses. Los pacientes a quienes van dirigidas no tienen ese tiempo”, asegura.

AEAL cuenta con un programa de apoyo para pacientes que deben desplazarse para someterse al tratamiento lejos de sus hogares. “Si tienes recursos, no es un problema, pero para algunas personas supone un desembolso económico importante”, señala Barragán. Rocío recurrió a este proyecto al poder alojarse con su hija Claudia en Salamanca el tiempo que estuvo fuera del hospital.

Aplicarlo en tumores sólidos

La estrategia de modificar las células sanas para que ataquen a las enfermas comenzó a ensayarse con tumores sólidos y es una de las grandes esperanzas para el futuro. Sin embargo, los investigadores deben sortear todavía algunos obstáculos. Sobre todo, porque el antígeno que los linfocitos alterados deben identificar y eliminar no puede expresarse en células sanas o, si lo hace, su supresión no debe ocasionar mal al paciente. “Por ejemplo, si el antígeno está presente en las células miocárdicas del corazón, te puede producir un fallo cardiaco, porque las células CAR-T no diferencian dónde están”, explica Rueda, que señala que este debe estar también en la parte exterior de la célula, para poder encontrarlo.

Mientras tanto, la ciencia busca “evolucionar el concepto de forma que se logre cada vez un efecto antitumoral más notable, con toxicidades más aceptables y, sobre todo, que sean efectivos en tumores sólidos”, coincide Álvarez-Vallina. En el CNIO, por ejemplo, tienen en marcha ensayos clínicos con células STaB-T, conocidas como 'puñal', para la leucemia linfoblástica aguda en pacientes en los que han fracasado la quimioterapia y el trasplante de médula. Se trata de una evolución de las terapias CAR-T, que consiste en la modificación de células inmunitarias del paciente para que produzcan 'anticuerpos biespecíficos'. “Tienen la capacidad de reconocer dos antígenos y hacen de puente entre la célula tumoral y la célula T. Gracias a ese efecto de vecindad, conseguimos que la capacidad citotóxica (de matar a la célula enferma) sea muy superior”, desarrolla el jefe de la Unidad de Investigación Clínica.