Todos los virus mutan. Y esto no significa que esos pequeños patógenos, que a la vez están medio vivos y medio muertos, cambien con la intención perversa de infectar y poner más enferma a la gente. En realidad, cada mutación no es sino un error en el proceso de copia del virus. Cuando un virus de ARN como el SARS-CoV-2 infecta una célula, utiliza la maquinaria de copia de esta, ya que carece de la suya propia, y hace miles o millones de copias de sí mismo, y se producen errores de replicación de su material genético. El material genético de este virus consta de unas 30.000 bases, es decir una larga secuencia de cuatro tipos de moléculas ligeramente distintas, que identificamos con las iniciales A, C, G, U. La mayoría de estos errores consisten en introducir la letra equivocada (sustituciones), aunque se han observado también pérdidas o eliminaciones de algunas de estas letras (delecciones).
El resultado de estos errores es muy azaroso. Puede ocurrir que la mutación dé lugar a un mensaje sinónimo, es decir, la proteína que produce el virus en base a esa nueva secuencia de 'letras' sea la misma (ver código genético) y su función por tanto seguiría siendo idéntica. Esto no tiene impacto ninguno en el funcionamiento del virus. También puede ocurrir que la mutación se traduzca a un cambio de aminoácido (recordemos que los aminoácidos son las piezas fundamentales de las proteínas). En este caso lo más probable es que la proteína mutante sea muy parecida, pero más ineficiente o incluso disfuncional, pues lo más frecuente es que el cambio de aminoácido genere cambios en las características químicas y en la estructura tridimensional de la proteína que perjudican la función que desempeña. Pero la mutación es un proceso aleatorio y por ello, si le damos oportunidades suficientes (esto es, muchísimos eventos de prueba y error), puede surgir una variación que dé lugar a una proteína más eficiente o incluso con una nueva función.
En ese momento entra en juego la selección natural: al poseer una ventaja aportada por esa variante proteica debida a esa mutación, la nueva cepa se expandiría de forma exitosa por la población, desplazando a otras versiones menos eficientes del virus. Es un proceso probabilístico. En resumen, el virus no “realiza mutaciones” para atacar mejor a las personas: no hay intencionalidad alguna. La mutación ocurre al azar, y al suceder muchas veces, tan solo aumenta la oportunidad de que aparezca una variante “mejor” (que, en términos evolutivos, solo quiere decir que produce más descendencia por unidad de tiempo). Cualquier versión nueva del virus menos eficiente o disfuncional se pierde rápidamente y puede que nosotros no lleguemos a tener noticias de ella.
De hecho, la aparición de variantes de mayor virulencia o infectividad no garantiza siquiera su propagación en la población de virus. Para propagarse tiene que reproducirse más eficientemente y tener oportunidades de hacerlo. Pongamos que aparece una variante muy agresiva en un enfermo que está ya aislado en el hospital o incluso en la UCI: provoca síntomas aún más fuertes, la enfermedad evoluciona con gravedad y el paciente acaba falleciendo. Si mata al huésped antes de que este contagie a otros, el linaje del virus muere con él. Sin embargo, una variante que no provoque una enfermedad más grave, pero sí que se transmita con mayor eficacia, tendrá más posibilidades de dispersarse de forma asintomática y de fluir discretamente entre los humanos. De ahí proviene la predicción general de que las variantes con menor virulencia y mayor infecciosidad acaban a largo plazo predominando en estos virus, así como en muchos otros patógenos. Pero, al ser este un proceso al azar, nada garantiza que el aumento en la infecciosidad no vaya a estar acompañado de un aumento en la virulencia o en la letalidad del virus.
La velocidad a la que estos cambios aparecen depende de dos factores: de la tasa de reproducción del virus y de la tasa de mutación (Figura 1). La primera refleja el número de copias del virus que se produce, por unidad de tiempo, en toda la población de hospedantes infectados en un momento determinado. La tasa de mutación refleja la probabilidad de introducir una letra errónea, o de que se gane o pierda alguna de esas letras, durante una ronda de copia del genoma completo. Esta tasa está directamente relacionada con la capacidad de generar diversidad genética y es, por lo general, muy alta entre los virus de ARN. Mientras que la tasa de mutación estándar en virus de ADN es de en torno a 10-8 a 10-6 (una letra errónea por cada millón o 100 millones de letras copiadas), la de virus de ARN como el de la gripe, la polio, el sarampión o los coronavirus es mucho mayor, en torno a 10-5 (es decir, un error por cada 100.000 letras copiadas). Como el SARS-CoV-2 tiene un genoma de 30.000 letras, esto supone que, de cada 10 copias del virus, tres tendrán una letra errónea.
Figura 1. De cada 10 virus generados en un ciclo de infección, 3 contienen una mutación (indicadas con pequeños puntos de colores). La mayoría de mutaciones producidas son neutras o, si tienen un efecto, suele ser deletéreo o negativo para la replicación y el funcionamiento del virus. En cuatro ciclos de infección se generan millones de virus, y algunos van acumulando mutaciones. Cuantas más mutaciones acumule un virus más probable es que la combinación resultante sea inviable. En la figura, el genoma de ARN del virus se representa como una línea gris oscuro. Los virus en los que se han producido mutaciones aparecen dentro de un cuadro. Las variantes que no son viables aparecen tachadas en rojo.
Ya hemos explicado que esto no tendría que tener necesariamente un impacto detectable, ya que esos cambios dan muy raramente lugar a una proteína más eficiente. Por ello son eliminados rápidamente de la población o, como mucho, se mantienen “de forma neutra” sin efectos significativos, lo cual nos permite, precisamente, estimar las tasas de mutación y los patrones geográficos de cada nueva variante del virus. Además, los coronavirus en general, y el SARS-CoV-2 en particular, poseen un sistema de corrección de copias (proofreading en inglés) a cargo de una de sus proteínas, llamada ExoN, que revisa que las nuevas hebras de ARN se copien con fidelidad y corrige los fallos que encuentra. Este mecanismo, que no está presente en virus como el de la gripe o el de la polio, hace que la tasa de error en la copia (esto es, de mutación) se reduzca hasta 20 veces, favoreciendo que el genoma de los coronavirus sea más estable y pueda, por tanto, ser bastante más largo (el de la polio es de unas 7.500 letras, y el de la gripe no llega a 14.000).
Cambios aleatorios de una letra en un genoma de 30.000 como el del SARS-CoV-2, que normalmente resultan neutros o negativos para el funcionamiento del virus, pueden parecernos un peligro despreciable. Pero hay que tener en consideración que una célula puede ser infectada por varios virus, que cada virus produce cientos o miles de copias de sí mismo dentro de esa célula y que cada persona infectada (tenga o no síntomas) puede tener miles de células infectadas. Pongamos, por ejemplo, que tenemos 1.000 células infectadas por unos 5 virus cada una y que estos producen 100 copias de sí mismos en un solo ciclo de infección (1.000x5x100=500.000): se generará medio millón de copias del virus en apenas 25 minutos. Como cada copia del virus introduce 0.3 letras incorrectas, el número estimado de mutaciones nuevas, a pesar de tener el sistema de proofreading de la proteína ExoN, será de 7.500 (500.000x0.3/20=7.500). Es decir, de los 500.000 virus generados en un sólo ciclo de infección, habrá 7.500 que contengan una mutación.
La cosa es más grave si consideramos la dinámica dentro del hospedante ya que es probable que en su interior, las mutaciones más eficientes ya se multipliquen muchas veces, lo cual puede aumentar su capacidad de infección. Y también hay que tener en cuenta que la infección de muchas células dentro de un solo hospedante puede dar lugar a una acumulación de mutaciones: cada nueva versión mutada del virus puede infectar una célula vecina y resultar amplificada, producir miles de copias y generar por azar otro virus que contenga ya dos mutaciones. Y hay más posibilidades. Al poder infectar una misma célula distintas versiones del virus, una variante del virus puede recombinarse con otra dando lugar a una nuevo linaje. Y así sucesivamente. Todo ello facilita que la nueva versión del virus pueda ser transmitida por contagio a un nuevo hospedador, en el que pueden ir sumándose otras mutaciones por este mismo mecanismo. Así surgen las nuevas cepas del virus. Se calcula que, en la situación actual, el SARS-CoV-2 agrega en torno a 2 mutaciones (viables y, por tanto, observables en la población del virus) cada mes. El tiempo de erradicación de la Covid-19 juega, por tanto, en nuestra contra.
Pero no hay que asustarse mucho por estos números tan elevados. Como ya hemos mencionado, al producirse al azar, la mayoría de estas mutaciones producen una proteína fallida y se pierden. Pero a medida que aumenta la cantidad de virus en la población humana, esta probabilidad aumenta más y más. Pensemos que hay millones de personas infectadas por todo el planeta y que los números reales superan con creces los de nuestro ejemplo (en el momento de escribir estas líneas, estamos a punto de alcanzar los 100 millones de casos desde el inicio de la pandemia, de los que más de 25 millones son casos activos). Estos números no son más que una aproximación, pero nos dan idea de cómo aumentamos nuestros boletos para la lotería de la mutación cuando permitimos que haya una carga viral tan increíblemente elevada en la población humana. No parece lógico ni para “salvar la economía”.
En las miles de secuenciaciones llevadas a cabo del virus por todo el planeta se han identificado hasta 12.000 mutaciones distintas. Dos virus de SARS-CoV-2 tomados de diferentes puntos del globo se diferencian en promedio en 10 letras de su ARN. Al final, no es impensable que surja una mutación que haga al virus más eficiente y que esta forma se disperse más y mejor por la población. Pero no olvidemos que para que eso ocurra, necesita poder contagiarse. Sabiendo que vamos a tardar alrededor de un año en vacunar a una proporción suficiente de la población (y que esta es nuestra única opción para salir de este lío global), es incomprensible que no estemos tomando, todos los países, medidas drásticas para aplanar la curva hasta entonces. La matemática del proceso es tan simple como implacable: hay que reducir la probabilidad de contagios. Mientras no estemos mayoritariamente vacunados no dejaremos de favorecer la aparición de mutaciones que supongan problemas nuevos.
Cada contagio multiplica las posibilidades de que el virus introduzca innovaciones. Cuantos más boletos tengamos, más fácil será que nos toque el premio gordo, que en este caso solo traerá malas noticias. De todos depende que dejemos de jugar con este virus como si fuera una lotería sin consecuencias.
Raquel Pérez Gómez, Miguel Ángel Rodríguez Gironés, Luis Santamaría, Fernando Valladares
Sobre este blog
Ciencia Crítica pretende ser una plataforma para revisar y analizar la Ciencia, su propio funcionamiento, las circunstancias que la hacen posible, la interfaz con la sociedad y los temas históricos o actuales que le plantean desafíos. Escribimos aquí Fernando Valladares, Raquel Pérez Gómez, Joaquín Hortal, Adrián Escudero, Miguel Ángel Rodríguez-Gironés, Luis Santamaría, Silvia Pérez Espona, Ana Campos y Astrid Wagner.
4