Descubren cómo el cáncer de páncreas se alía con nuestras neuronas para propagarse
El sistema nervioso desempeña un papel activo en el desarrollo del cáncer de páncreas, incluso antes de que se formen los tumores, según un equipo de investigadores del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL). Mediante imágenes 3D, el equipo de Jeremy Nigri ha documentado por primera vez el mecanismo por el que este cáncer agresivo aprovecha unas células del tejido conectivo, los fibroblastos, para secuestrar la arquitectura neuronal y progresar. Además, han comprobado que el crecimiento del tumor se reduce en casi el 50% cuando interrumpen el proceso.
En un trabajo publicado hace unos días en la revista Cancer Discovery, de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, los autores muestran cómo unos fibroblastos llamados myCAF envían señales para atraer fibras nerviosas. Estos fibroblastos, que componen la mayor parte de la masa del tumor, trabajan conjuntamente con las terminaciones nerviosas dentro de las lesiones pancreáticas para favorecer el crecimiento del cáncer.
Las imágenes 3D, tomadas mediante inmunofluorescencia, revelaron una densa red de nervios que serpenteaba a través y alrededor de los fibroblastos y las lesiones. “Lo que vemos es que intervienen en una lesión muy temprana, una etapa precancerosa”, explica Nigri a elDiario.es. “Se había demostrado una alta inervación en etapas más avanzadas del tumor, pero nunca que comenzara tan pronto. Fue realmente sorprendente”.
Los autores han descubierto que se produce una especie de círculo vicioso, en el que los fibroblastos emiten señales que atraen fibras nerviosas que liberan el neurotransmisor noradrenalina, que se une a los fibroblastos y desencadena un pico de calcio que promueve el crecimiento precanceroso y atrae a más fibras nerviosas. “Los nervios no solo son atraídos hacia el tejido, sino que también lo influyen liberando neurotransmisores”, explica Nigri. “También vimos que el sistema nervioso no es pasivo, sino que exacerba los efectos. Los fibroblastos se hiperactivan y secretan muchas moléculas que favorecen el crecimiento tumoral, producen matriz extracelular que facilita la migración, la diseminación y la supervivencia celular”.
Se había demostrado una alta inervación en etapas más avanzadas del tumor, pero nunca que comenzara tan pronto. Fue realmente sorprendente
Para corroborar lo que estaban viendo, los investigadores probaron a interrumpir el proceso. “En un experimento, usamos una neurotoxina para desactivar el sistema nervioso simpático”, dice Nigri. “Mostramos una menor activación de fibroblastos y una reducción de casi el 50% en el crecimiento tumoral”. Esto sugiere que los fármacos clínicamente disponibles, como la doxazosina, podrían ser eficaces al combinarse con tratamientos estándar como la quimioterapia o la inmunoterapia.
“Ahora que entendemos el mecanismo, podemos intervenir en distintos niveles según el estadio del tumor”, subraya el investigador. “En fases tempranas podríamos intentar bloquear el reclutamiento de nervios y en fases más avanzadas podríamos bloquear neurotransmisores o sus receptores. También pensamos en terapias combinadas”. El siguiente paso, anuncia, será estudiar esto con más detalle e intentar encontrar una manera de bloquear la comunicación cruzada entre fibroblastos y nervios.
Una vía para entender su elusividad
Desde hace no mucho tiempo, los científicos saben que los tumores de páncreas tejen una alianza letal con nuestro sistema nervioso. Francisco Real, especialista del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), cree que lo que tiene de novedoso este nuevo trabajo es la implicación de los fibroblastos y que este proceso de invasión nerviosa empieza antes de lo esperado, cuando existen lesiones preneoplásicas. “Eso tiene un interés considerable, porque el tumor progresa muy rápidamente y detectar esas lesiones a tiempo es algo muy importante, aunque estamos muy lejos de que aplique en el diagnóstico”.
Creo que estos nuevos trabajos van a aumentar el interés de estudiar estos aspectos y estoy casi seguro de que esto se hará extensivo a otros tumores
Algunos investigadores han propuesto que esta asociación del cáncer de páncreas con las neuronas podría explicar en parte su elusividad y agresividad. “Es un órgano muy ricamente inervado y, por alguna razón que solo se comprende parcialmente, prácticamente todos los tumores de páncreas invaden los nervios”, explica Real. Hay otros tumores, como el cáncer de próstata, que también se caracterizan por esta invasión de los nervios y eso podría ayudar a entender mejor su desarrollo. “Creo que estos nuevos trabajos van a aumentar el interés de estudiar estos aspectos y estoy casi seguro de que esto se hará extensivo a otros tumores”, señala.
¿Influencia en el estado anímico?
Rubén Quintana lidera un grupo en el Centro de Neurociencias Cajal (CNC-CSIC) que quiere ahondar en estas relaciones entre el sistema nervioso y el cáncer. “Nosotros en nuestro laboratorio nos centramos mucho en algo que también es novedoso, que es cómo el cáncer puede adquirir mitocondrias de las neuronas para promover su metabolismo,”, explica. En su opinión, la novedad del artículo de Nigri es que muestra cómo desconectar el tumor del sistema nervioso hace al cáncer más sensible y se puede atacar mejor.
“Estamos en pleno auge de lo que se llama neurociencia del cáncer e intentando entender la comunicación entre uno y otro”, asegura Quintana. “El cáncer también puede silenciar al sistema nervioso para su beneficio, y estamos explorando si puede alterar el comportamiento y el estado de ánimo de los individuos”. “A nosotros también nos interesa cómo el sistema nervioso puede estar implicado en cambios sistémicos como la caquexia o la depresión”, señala Nigri a este respecto. “Aproximadamente el 60% de los pacientes presentan depresión antes del diagnóstico, lo que sugiere que el tumor podría estar provocando algún tipo de reconfiguración cerebral que afecta al peso corporal y al estado emocional”.
Aproximadamente el 60% de los pacientes presentan depresión antes del diagnóstico, lo que sugiere que el tumor podría estar provocando algún tipo de reconfiguración cerebral que afecta al estado emocional
Esto conecta con una de las posibilidades que apunta este nuevo estudio es la posibilidad de usar psicofármacos y medicamentos neurológicos como estrategia clínica para desconectar a los tumores de la red nerviosa que los alimenta. En la investigación actual ya existen varios ejemplos prometedores, como antiguos medicamentos antipsicóticos que en experimentos de laboratorio logran frenar el crecimiento de células tumorales y hacerlas más sensibles a la quimioterapia. En el caso de los tumores cerebrales, se están explorando fármacos antiepilépticos con la idea de reducir la actividad eléctrica anormal que el propio tumor provoca en el cerebro y que parece favorecer su progresión.
¿Una señal eléctrica de la metástasis?
La neurocientífica Liset M. de la Prida, directora del CNC-CSIC, cree que los de Nigri son resultados “muy interesantes” y recuerda un trabajo reciente de su equipo con el de Manuel Valiente, del CNIO, donde vieron cómo, al invadir el cerebro, las células cancerígenas de origen primario en pulmón, mama o piel dejan unas firmas en la actividad eléctrica del circuito que fueron capaces de detectar mediante algoritmos. “Con esto pudimos desarrollar modelos predictivos del tipo de cáncer en fases tempranas”, señala. “Es decir, solo viendo la señal eléctrica, podíamos ir prediciendo el avance”.
Esto abre una puerta para explorar la posibilidad de detectar mediante encefalograma (EEG) posibles anomalías asociadas a una metástasis en el cerebro. “Lo que estábamos viendo eran cambios en la actividad eléctrica medida a través de las oscilaciones, el equivalente a un EEG”, apunta De la Prida. Una posibilidad, de cara al futuro, sería monitorizar la señal cerebral a través de esta técnica entrenando algoritmos para intentar predecir su evolución. El campo es tan nuevo que, con todas las cautelas, invita a pensar en formas de aprovechar la conexión del cáncer con el sistema nervioso para detectar alteraciones tempranas, como si fuera una red de detección sísmica.
Hay una inervación de los órganos sensible a la progresión del cáncer y es posible que haya síntomas en el cerebro de órganos enfermos aunque no hayan llegado a metastatizar
Varios trabajos recientes muestran, de hecho, que el cerebro y el páncreas están íntimamente conectados. El hipotálamo no solo regula el hambre y el balance energético, sino que también influye directamente en la liberación de hormonas como la insulina y el glucagón. Durante el cáncer de páncreas, esta comunicación puede verse alterada, lo que permite aventurar que tal vez se puedan dar señales neuronales anómalas. “Nosotros creemos que el sistema nervioso desempeña un papel importante en estos cambios globales”, confirma Nigri. “De hecho, recientemente presentamos una solicitud de financiación sobre la idea de detectar el cáncer de páncreas a través del cerebro”.
“Lo que está empezando a verse en la interacción cuerpo-cerebro es que hay una inervación de los órganos sensible a la progresión del cáncer y es posible que haya síntomas en el cerebro de órganos enfermos aunque no hayan llegado a metastatizar”, resume Liset M. de la Prida. “Pero esto no está publicado ni demostrado. Es solo es una derivada que podríamos pensar a partir de todos estos resultados y gracias a la colaboración entre neurocientíficos y oncólogos”, concluye.
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