Las células de los organismos multicelulares como el de los humanos, se encuentran en un continuo ciclo de proliferación y muerte. Las células que mueren por envejecimiento o por lesiones accidentales son de esta forma remplazadas por la proliferación de las células adyacentes manteniéndose el número de células en los tejidos.
El desequilibrio de alguno de estos procesos conduce a diferentes enfermedades. Si la balanza se inclina hacia una mayor proliferación pueden desarrollarse tumores o procesos cancerosos. Por el contrario, si la balanza se inclina hacia una mayor muerte pueden desarrollarse diferentes enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Durante el desarrollo embrionario, la muerte por apoptosis desempeña igualmente un papel fundamental ya que permite el modelado final de las estructuras del organismo.
Para que la muerte sea controlada los organismos han desarrollado un mecanismo de muerte que denominamos apoptosis que permite que la muerte celular no dañe a las células vivas vecinas y permita su eliminación por células especializadas (los macrófagos) que limpian el organismo de las células muertas.
El término “apoptosis” es utilizado en contraste con “necrosis” para describir la situación en la cual una célula activa de forma controlada la muerte de la célula tras recibir ciertos estímulos. Al ser un proceso altamente selectivo, es importante tanto en condiciones fisiológicas como patológicas.
Una característica fundamental de la célula apoptótica es que en su membrana celular que permanece integra se externalizan unos fosfolípidos especiales de fosfatidilserina que normalmente están localizados en la cara interna de la membrana plasmática (la cara citosólica). La externalización de fosfatidilserina permite que el macrófago reconozca a la célula como muerta y procede a su eliminación mediante un proceso denominado fagocitosis (literalmente engulle a la célula).
Las alteraciones morfológicas de la apoptosis que afectan tanto al núcleo como al citoplasma, son muy similares en todos los tipos celulares y especies multicelulares. Los cambios morfológicos característicos de la apoptosis en el núcleo son la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear, que se acompañan de un redondeamiento de la célula, reducción del volumen celular y retracción de las prolongaciones celulares. La membrana plasmática permanece intacta durante todo el proceso.
Otras de las características de la muerte por apoptosis son la presencia de “blebbing” de la membrana plasmática (se forman como burbujas o ampollas llamadas “blebs”) y modificaciones ultraestructurales de las orgánulos citoplasmáticos. Generalmente, las células fagocíticas engullen a las células apoptóticas antes que la membrana plasmática pierda su integridad. Sin embargo, si las células apoptóticas no son fagocitadas por los macrófagos como ocurre en los cultivos celulares artificiales en el laboratorio, sufrirán un proceso de degradación parecido a la necrosis denominado “necrosis secundaria”.
A grandes rasgos, existen tres tipos principales de cambios bioquímicos que pueden observarse en la apoptosis: 1) activación de las caspasas, 2) fragmentación nuclear y rotura del ADN y otras proteínas y 3) cambios de la membrana y reconocimientos por parte de las células fagocíticas.
La apoptosis y la activación de las caspasas independientemente de la vía de activación se acompañan de profundas reorganizaciones del citoesqueleto, que son los elementos esenciales que mantienen la estructura celular.
Básicamente las células tienen tres elementos principales, los filamentos de actina (polímeros de actina), los filamentos intermedios (polímeros de diversas proteínas) y los microtúbulos (polímeros de tubulina). Cuando la célula entra en apoptosis y las caspasas se activan, los filamentos de actina se contraen en un primer momento y posteriormente junto con los filamentos intermedios y micrótubulos se despolimerizan.
Como resultado la célula apoptótica se queda sin elementos de sósten y con la membrana plasmática desprotegida ante la acción de la caspasas. Es entonces cuando las células apoptóticas organizan una red de microtúbulos especiales que se colocan debajo de la membrana plasmática (córtex celular) con la función principal de dar soporte a la célula y formar una barrera que evite que las caspasas alcancen la membrana plasmática y los canales iónicos que se encuentran en ella.
Estos microtúbulos especiales es lo que denominamos la red de microtúbulos apoptóticos o “ataúd” celular ya que en definitiva tienen como función la de confinar los procesos de degradación dentro de la célula muerta evitando que se liberen al exterior celular. La red de microtúbulos apoptóticos es una de las líneas centrales de investigación en nuestro laboratorio.
El papel esencial de los microtúbulos apoptóticos durante la apoptosis lo hemos demostrado observando las consecuencias que tienen su desorganización en la célula apoptótica. La desorganización de los microtúbulos apoptóticas mediante la exposición de las células apoptóticas a colchicina (un agente que despolimeriza los microtúbulos) provoca en primer lugar un colapso de la célula, lo que indica que esta estructura juega un papel fundamental en dar sostén y soporte a la célula apoptótica.
En segundo lugar, provoca un aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática de la célula apoptótica y la liberación de contenidos intracelulares al medio externo, lo que indica que los microtúbulos apoptóticos son esenciales para mantener una membrana plasmática integra. Al profundizar en las consecuencias de estos hallazgos hemos demostrado que los microtúbulos apoptóticos actúan como una barrera física que impiden que las caspasas accedan a la membrana plasmática y degraden las proteínas insertadas en ella que son fundamentales para mantener el equilibrio iónico y la impermeabilidad de la membrana.
Como consecuencia de lo anterior, la zona inmediatamente debajo de la membrana celular o córtex celular de la célula apoptótica se encuentra libre de la acción degradativa de las caspasas y constituye un área libre de muerte que permite una correcta externalización de la fosfatidilserina y un correcto funcionamiento de los canales y bombas iónicas de la membrana plasmática (bombas de calcio y bombas de sodio/potasio). En cierta forma el interior de la célula está en un proceso de degradación y destrucción mientras el córtex celular delimitado por los microtúbulos apoptóticos permanece “vivo”. Es lo que denominamos “vida tras la muerte celular” para ilustrar que en la apoptosis no toda la célula está realmente muerta.
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