El cáncer es la principal causa de muerte en todo el mundo. La OMS estima que, en 2015, 8,8 millones de personas murieron debido a esta enfermedad. Hoy viven en el mundo más de 32 millones de pacientes con cáncer y la cifra de nuevos casos, que cada año suman más de 14 millones, se incrementará en un 70% en los próximos 20 años. Sin embargo, en la actualidad, y gracias a los logros terapéuticos se pueden eliminar casi todos los tumores sólidos. El cáncer se vuelve mortal principalmente cuando metastatiza. Por ello, entender como las células tumorales se diseminan desde el tumor primario a diferentes órganos ha adquirido una gran relevancia en los últimos años, siendo una prioridad en la investigación oncológica.
La metástasis es un proceso relativamente complejo que se produce a través de una serie de pasos, “la cascada metastática”. En un primer paso, invasión tumoral, las células tumorales rompen los límites naturales del tejido, se adhieren a componentes de la matriz extracelular que lo rodea y degradan dicha matriz. La modificación de esta matriz permite el movimiento de las células tumorales bien hacia cavidades vecinas u órganos adyacentes donde pueden implantarse, o hacia vasos sanguíneos y linfáticos, lo que finalmente favorecerá el paso hacia otros tejidos.
Las matrices extracelulares que rodean y separan los distintos tejidos están compuestas por proteínas como colágeno tipo IV, laminina, entactina, y fibronectina, entre otras. Hasta hace poco se pensaba que las células tumorales utilizaban estas proteínas presentes en el tejido conectivo intersticial y en tejidos colindantes al tumor para migrar. Sin embargo, experimentos recientes en cultivos celulares han demostrado que si bien las lamininas se expresan en los tejidos diana de células metastáticas, en algunos casos también se lo expresan las propias células tumorales, como por ejemplo gliomas, células de cáncer de mama y melanomas malignos. Esto ha llevado a proponer la hipótesis de que una producción endógena y local de lamininas podría contribuir a la diseminación de las células tumorales ya que les permitiría trazar caminos de forma independiente y dirigida.
Un equipo de investigadores, liderado por mí, decidió testar esta hipótesis haciendo uso de la popular Drosophila melanogaster, conocida también como mosca de la fruta o del vinagre, un organismo modelo ampliamente utilizado en el estudio de la migración celular.
Los macrófagos embrionarios de Drosophila melanogaster son la primera línea de defensa frente a infecciones y daños y constituyen un modelo ideal para el análisis del papel de la matriz extracelular en los procesos de migración por diversas razones: 1) son, junto al tejido graso, los principales productores de matriz extracelular durante la embriogénesis; 2) de manera similar a las células tumorales, comienzan su migración invadiendo tejidos colindantes o espacios intersticiales presentes en el embrión; 3) se pueden filmar in vivo, lo que permite analizar el comportamiento del movimiento celular en un entorno tridimensional natural; y 4) se pueden manipular genéticamente usando herramientas disponibles en Drosophila melanogaster, lo que nos permite analizar situaciones controles y mutantes para distintos componentes de la matriz extracelular.
Utilizando herramientas genéticas y de microscopía de tejido vivo, y desarrollando nuevos métodos de trasplante celular en embriones, los investigadores logran demostrar, por primera vez en un sistema biológico vivo, que los macrófagos embrionarios secretan localmente lamininas mientras se mueven, tanto cuando patrullan el embrión como cuando acuden a cicatrizar una herida.
El trabajo explica cómo estas lamininas depositadas localmente regulan la formación, dinámica y direccionalidad de los lamellipodias, estructuras necesarias para la migración celular. Así mismo, desentraña la maquinaria que utilizan los macrófagos para controlar la secreción localizada de lamininas.
La investigación desvela así un mecanismo de migración que puede ayudar a comprender mejor tanto la metástasis de células tumorales como la migración de las células del sistema inmune y así permitir en el futuro el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas para controlar ambos procesos.
DrosophilamelanogasterLas lamininas han sido relacionadas con la progresión de algunos tipos de cánceres ya que se expresan en células tumorales; se relacionan con factores oncogénicos; interaccionan con receptores de membrana, implicados en metástasis y poseen una fuerte actividad promotora de la migración. De hecho, se ha visto que anticuerpos humanos contra dominios específicos de las lamininas inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis en melanoma humanos.
Dado que los procesos de migración y la maquinaria genética que los implementa están conservados en el reino animal, futuros estudios con organismos modelo, como el aquí presentado con Drosophila melanogaster, proporcionarán nuevos conocimientos sobre el mecanismo molecular y celular por el cual las lamininas regulan la migración e invasión celular.
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